脂肪因子在胰岛素抵抗中作用.docVIP

脂肪因子在胰岛素抵抗中作用 　　[摘要] 2型糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，胰岛素抵抗是其发生的主要原因之一，伴随着胰岛细胞功能下降，最终发展为2型糖尿病。胰岛素抵抗发生往往与肥胖症相关，由于体脂的堆积，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用率降低，造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症。脂肪组织能分泌多种细胞因子，包括脂联素、抵抗素、瘦素、内脂素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等。这些脂肪因子参与各种机体的代谢过程，作为肥胖与胰岛素抵抗间的一种联系，在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用。 　　[关键词] 2型糖尿病；脂肪因子；胰岛素抵抗 　　[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）08（c）-0167-03 　　肥胖与2型糖尿病是两种常见的内分泌与代谢疾病，研究显示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型糖尿病发病的独立危险因素[1]。近年来研究发现，脂肪组织不仅可以作为能量储存器官，还可以分泌激素以及多种生物活性物质[2]，肥胖导致的脂肪组织分泌脂肪因子失调，参与了多种肥胖相关性疾病的发生与发展，包括胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病以及动脉粥样硬化等[3]。目前已发现的脂肪细胞因子及蛋白质因子包括脂联素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、内脂素（Visfatin）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等，这些细胞因子与肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化及心血管疾病有关[4-6]，但对其与肥胖、糖尿病之间联系的确切关系仍需要进一步探讨[7]。本文通过总结几种重要的脂肪因子与胰岛素敏感性的相关性，进一步阐明脂肪因子在胰岛素抵抗中发挥的作用。 　　1 瘦素 　　Leptin是一种脂肪组织源激素，主要由皮下脂肪分泌，参与脂肪量恒定的自稳态调节，由脂肪细胞分泌入血液，通过与其受体结合发挥抑制食欲、增加能耗等效应[8]。Leptin作用较关键的部位是下丘脑，在进入血液后透过血脑屏障，作用于下丘脑弓状核，与其长型受体结合，影响神经肽Y（NPY）分泌，而NPY具有增加能量消耗、刺激食欲和提高胰岛素水平的作用，因此Leptin可以通过抑制NPY的合成，引起机体耗能增加及食欲下降，使体重减低。在肝脏，Leptin通过降低肝细胞类固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）的表达达到抗脂质效应[9]。Leptin水平也受多种因素调节，普遍认为机体的体脂量是影响Leptin水平的主要因素。生理状态下，脂肪堆积引起Leptin分泌增加，Leptin增多引起胰岛β细胞达到超极化状态从而抑制胰岛素分泌，减少脂肪同化作用，降低脂肪的储存，形成了一个激素反馈调节通路，也就是“脂肪-胰岛素”轴。而肥胖者由于Leptin水平的上升，直接引起Leptin受体水平的反馈性下调或受体后信号转导受阻，导致Leptin抵抗[10]。Leptin抑制胰岛素分泌能力下降，使正常的“脂肪-胰岛素”轴反馈机制破坏，导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗。 　　Leptin抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色，其作用于中枢对限制脂肪组织在非脂肪组织聚集的特异性，能有效阻止肥胖症，而肥胖者普遍存在胰岛素抵抗，当体重减轻后，不仅组织对胰岛素的敏感性提高，而且能改善高胰岛素血症，因此有效控制Leptin抵抗，将有助于抑制2型糖尿病的发生[11]。 　　2 内脂素 　　Visfatin是新发现的由内脏脂肪细胞分泌的一种细胞因子，在内脏脂肪组织中高度表达，其水平与内脏脂肪含量程正相关，即内脏脂肪含量越多，Visfatin水平越高。Visfatin不仅具有类胰岛素活性，通过与胰岛素受体结合，诱导胰岛素受体、胰岛素受体底物（IRS）-l和IRS-2的酪氨酸残基磷酸化，激活丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信号转导通路，发挥类胰岛素样的降糖效应，同时还参与调节脂肪代谢、诱导脂肪分化关键因子PPAR-γ的基因表达、调节炎症和免疫、抑制细胞凋亡，与2型糖尿病、冠心病等代谢性疾病密切相关[12-14]。此外，Visfatin还可以调节脂肪细胞的形成，过度表达Visfatin，有利于前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，并且促使脂肪在该细胞中的沉积[15]。 　　Fukuhara等[16]发现在生理条件下Visfatin与胰岛素受体的亲和力类似于胰岛素，而血浆Visfatin的浓度却很低，只有胰岛素的3%～10%，同时它也不受空腹和进食影响，因此，Visfatin对生理条件下的血糖并无影响。给c57BL/6J大鼠快速静脉注射重组Visfatin，在30 min内引起血糖水