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肾素血管紧张素对脑腔隙性梗死影响 　　文章编号：1009-5519（2007）16-2439-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 　　 　　慢性高血压发展过程中，心脏和血管由于高负荷的作用，通过牵张运动，激活了组织内的肾素-血管紧张素系统（RAS）引起组织内血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）分泌增高，在心血管的重塑中发挥重发作用。重塑是高血压病心血管病变的最早期形态学病理改变基础，主要改变为细胞排列异常，血管壁/腔比值增加，最终使心脏、血管发生肥厚。在血管，由重塑到内皮功能受损到中层平滑肌细胞增生，基质、胶原增加以致管壁增厚，最终发展为血管硬化的过程中，局部RAS起了重要作用。由于磁共振在临床诊断腔隙性梗死中的广泛应用，分子生物学测定RAS各种成分方法的建立，为这方面的研究提供了较好的手段。 　　 　　1 脑腔隙性梗死的病理学改变 　　 　　腔隙是主要发生于皮质下区域，包括深部白质、基底节、内囊、下丘脑和脑干，累及各小穿通支动脉（直径在200 μm以下），它们大多直接从大动脉上呈直角分出，承受的压力较高。在高血压时，由于动脉硬化，基底动脉延长、屈曲，使深穿动脉受拉移位，扭曲变形，易受损害。另外脑小动脉的管壁结构薄弱，长期高血压后发生管壁增厚，纤维蛋白样坏死，脂质玻璃样变，微血管瘤等病理改变。血管壁的重塑到肥厚是高血压患者脑部大、小血管共同的病理改变。血管重塑使血管阻力进一步增加，同时有内皮细胞功能受损，血管平滑肌细胞（VSMC）增生和迁移（重排），VSMC细胞外间质变性、增厚，最终导致血管中层厚度增加，管腔狭窄。但它们的发生机制不同，动物实验发现，自发性高血压卒中者的脑部大动脉管壁增厚，其中胶原成分增多，血管顺应性降低；脑小血管尽管管壁亦有肥厚改变，其顺应性在自发性高血压卒中者是上升的，相当于血管扩张成分的比例上升。这种脑小血管最大扩张状态下的顺应性增加，可以对抗管壁肥厚和管径减少对血流的影响。另外与大血管不同的是，自发性高血压卒中者的脑小动脉外径在其最大扩张状态下仍是减少的。动物实验又发现，自发性高血压卒中者由于外径减少影响脑小动脉管腔者占76%，而肥厚只占24%，可见造成自发性高血压卒中者脑小动脉管径减少的首要特征性表现是管外径减小的血管重塑，而非肥厚。它是削弱脑部小动脉是最大舒张功能的主要决定因素。血管重塑是引起小血管病变――腔隙性梗死的重要机制。 　　 　　2 脑局部RAS异常所致脑小血管重塑 　　 　　有人研究了ACEI作用于脑小血管结构的效应。其结果显示：（1）不论大剂量或小剂量的卡托普利都能有效逆转脑小血管重塑，即使小剂量用药的降压效果只有大剂量的一半。（2）给予其它降压药物具有明显降压疗效的剂量，仍不能逆转重塑。（3）在小剂量卡托普利基础上加用其它降压药物使血压明显降低，但逆转重塑效应并未增加。由上述实验结果可发现，阻断RAS可逆转脑小血管重塑，且此作用与其降压效应无关。 　　自从细胞生物学和分子生物学的研究发现血管组织中存在RAS各种成分，组织局部RAS可以合成Ang Ⅱ产生病理生理学效应后，大量实验证实，血管重塑与其局部产生的Ang Ⅱ有关，且不受循环RAS影响。 　　RAS异常致脑部小血管病变可能的发病机制如下： 　　2.1 Ang Ⅱ是VSMC的生长、增殖因子：VSMC对Ang Ⅱ导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因素、细胞外基质、神经因素、纤维形成生长因子（bFGT）、表皮生长因子（EDF）和血小板源性生长因子（PDGF）等介质，均可和Ang Ⅱ一起作用于VSMC。此外，体外实验表明 　　Ang Ⅱ又可直接促进PDGF和转化生长因子-β（TGF-β）等的合成，共同参与血管肥厚和重塑的发生机制。 　　2.2 其它可能的机制还有：（1）血管紧张素转换酶（ACE）导致缓激肽的灭活：缓激肽是一种扩血管物质，它能促进内皮依赖性舒张因子（EDRF）和NO、PG12释放，共同抑制ASMC增殖，抗血栓形成，抑制血管重塑。已有报道，在预防血管重构中血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的优点是尚有使缓激肽灭活减少的作用。（2）醛固酮的作用，有报道培哚普利等组织渗透性ACEI，其逆转血管重构可能与抑制血管合成醛固酮有直接关系。（3）纤溶失衡，Ang Ⅱ作用于血管内皮细胞的AT4R，促进细胞分泌纤溶酶原激活物抑制I（PAI-I）增加，而由于ACE使缓解激肽降解，从而使纤溶系统中的另一重要物质即内皮细胞产生的纤溶酶原激活物（包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活物）减少，因此纤溶系统平衡失调。研究发现，高血压病腔隙性梗死患者存在纤溶系统平衡失调状态，PAI-I水平明显升高。局部BAS活性增加可能会进一步加重纤溶失衡，导致脑小血管病变而发生腔隙性梗死。 　　 　　3