一类创新药苯胺洛芬注射液初步药效学与安全性研究.docVIP

一类创新药苯胺洛芬注射液初步药效学与安全性研究 　　【摘要】目的：从药效学、安全性两方面对一类新药苯胺洛芬注射液进行评价，并推测其开发前景。方法：通过小鼠扭体试验、二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验、急性毒性试验来考察苯胺洛芬注射液的抗炎、镇痛和安全性，并选用氟比洛芬酯注射液进行对比研究。结果:苯胺洛芬注射液能显著减少小鼠的扭体反应次数，ED50为7.9mg/kg；急性毒性试验结果表明苯胺洛芬注射液LD50900mg/kg。结论：苯胺洛芬注射液抗炎、镇痛作用与氟比洛芬酯注射液相似，但安全性优于氟比洛芬酯注射液。 　　【关键词】苯胺洛芬;氟比洛芬;药效学研究 　　【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0003-02 　　 　　1材料与方法 　　 　　1.1材料①昆明种小鼠、NIH小鼠，SPF级，雌雄各半，15～18g，从广东省医学实验动物中心购进。动物合格证号：0026628、0026959。②氟比洛芬酯注射液，生产厂家：北京泰德制药有限公司。批号：5066SX，规格：50mg/5ml/瓶。成人临床使用剂量为50mg/次。③0.9%氯化钠注射液，昆明市宇斯药业有限责任公司，批号：060626-07；规格：100ml/瓶。贮藏条件：阴凉处，密闭保存。有效期至：2008年12月。④电子天平：BS224，Satorious 　　1.2方法 　　1.2.1剂量设计苯胺洛芬注射液拟定的成人临床用量为94mg/次（以苯胺洛芬计），一日1～2次，用0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注。小鼠设计剂量为3、6、12、24、48mg/kg（按等效剂量法折算约相当于成人临床每次拟用量的0.25、0.5、1、2、4倍），氟比洛芬酯注射液采用等剂量法进行研究。根据预试验可知苯胺洛芬900mg/kg一日内分两次静脉注射给药，未见小鼠死亡，因此，采用最大给药量法进行研究，剂量设定为900mg/kg，一日内分两次静脉注射给药。 　　1.2.2试验方法 　　1.2.2.1苯胺洛芬注射液对冰醋酸致小鼠扭体试验的影响[1]选用检疫合格的NIH小鼠110只，雌雄各半，按体重随机分成11组，每组10只，即：模型组、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg）。实验时各小鼠尾静脉给予相应的药物，给药容积：0.1ml/10g体重，给药后0.5小时按10ml/kg腹腔注射0.7%HAc致痛，然后立即观察15min内各鼠的扭体反应，并记录扭体次数，计算抑制率。 　　1.2.2.2苯胺洛芬注射液对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响[2]选用检疫合格的昆明种小鼠110只，雄性，体重15-17g。检疫结束后按体重随机均衡分成11组，每组10只，即：模型组、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg）。实验时于各鼠右耳廓涂二甲苯（0.03mL/只）致耳廓肿胀，以左耳作对照，涂二甲苯30min后尾静脉给予相应的药物，给药容积：0.1ml/10g体重，给药后1小时脱颈椎处死小鼠，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，用精密电子天平称重，右耳片重减去左耳片重的重量之差即为肿胀度。 　　1.2.2.3苯胺洛芬注射液急性毒性试验研究[3]选用检疫合格的NIH小鼠40只，雌雄各半，检疫结束后按体重随机均衡分成两组，即空白组和苯胺洛芬注射液组，每组20只。分组后直接抽取苯胺洛芬注射液原液进行尾静脉注射给药，0.2ml/10g/次，一日内给药两次，间隔4小时。观察给药后动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物等。记录所有动物的死亡情况、中毒症状及中毒反应的起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。中毒症状观察内容参照《化学药物急性毒性研究技术指导原则》中附录一。每次给药后持续观察2～4小时，以后每天观察1-2次，持续观察2周，记录动物毒性反应表现及出现和恢复时间，于给药后第2、4、8、11、15天称量动物体重及测定饲料摄取量。中毒死亡或濒死动物及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后，脱颈椎处死，进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。 　　 　　2结果 　　 　　2.1苯胺洛芬注射液对冰醋酸致小鼠扭体试验的影响试验结果（表1）表明：苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E各剂量组与模型组比均能显著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭体次数（P0.05或P0.01），ED50及95%可信限为：7.9（4.7～13.5）mg/kg；氟比洛酚酯注射液