肠道微生物群和骨质疏松研究进展.docVIP

肠道微生物群和骨质疏松研究进展 　　骨质疏松症已成为世界性健康问题，随年龄增长发病率增高，全世界约2亿人患骨质疏松症。该病最大的危害是骨质疏松性骨折，显著增加老年人死亡率以及社会经济负担。骨质疏松可由环境、遗传、营养等因素造成。肠道微生物群是人体肠道内的正常共生菌，有助维持机体的代谢及免疫状态。最近研究发现，肠道微生物群能调节骨量。另外，炎性细胞因子在骨质疏松的发病过程中可能起重要作用。益生元、益生菌的使用能够改善骨质疏松。肠道微生物群调节骨代谢这一新机制，可能成为未来防治骨质疏松症的研究热点。 　　1 骨质疏松流行病学及病因 　　1.1 骨质疏松流行病学 　　骨质疏松症是一种以低骨量、骨微结构破坏、脆性骨折增加为特征的全身性骨骼疾病[1]。随着人口老龄化，骨质疏松症成为困扰中老年人的疾病之一，发病率居各种常见病第7位[2]。据统计，我国60～69岁老年女性的骨质疏松症发病率达50%～70%，老年男性达30%[3]。2013年关于中老年人骨质疏松流行病学荟萃分析指出：中国40岁以上人群骨质疏松症总体患病率为13.2%，其中男性??11.8%，女性为14.2%。随年龄增加，骨质疏松症患病率逐渐增加，女性50岁后，患病率明显增高[4]。骨质疏松病人容易发生骨质疏松性骨折，在西方国家骨质疏松性骨折发生比例很高，在美国和欧洲，每年约有250万人发生骨质疏松性骨折[2]，显著增加老人死亡率，也带来了严重的社会经济负担。 　　1.2 骨质疏松的病因 　　骨骼由成骨细胞的成骨作用以及破骨细胞的骨吸收作用不断进行重建而形成[5]，两者不平衡会导致骨质疏松的发生。骨骼代谢调节较复杂，基因、环境以及生活方式都会影响骨代谢。 骨质疏松症可由多种原因引起，包括遗传因素、环境因素、营养因素、活动减退、增龄相关的骨质丢失等[6]。甲状旁腺素、维生素D、性激素、炎性细胞因子都是骨骼代谢的重要调节因子。正常人30～40岁达峰值骨量[7]，随后骨质随年龄增长开始缓慢丢失。高峰骨量主要由基因调节，骨质疏松的风险取决于青年时期的成骨量是否足够，以及随后发生的增龄相关性骨丢失率。遗传因素是骨质疏松症的重要原因之一[7]。此外，骨质疏松性骨折也与遗传因素有关，但随年龄增长遗传因素所占比例下降，环境因素比例增高，如发生跌倒[8]。 　　2 肠道微生物群与骨质疏松 　　肠道内约数万亿共生菌与宿主共生。宿主为肠道微生物群提供食物及能量，肠道微生物群帮助宿主消化食物。肠道微生物群与人体相互作用，影响宿主代谢和免疫功能。肠道微生物群作用于肠道上皮细胞，以及肠道通透性增加时直接刺激宿主的固有层细胞，从而可以改变宿主的生理状态[9]。肠道微生物群通过影响机体生理过程，特别是宿主的食物消化吸收与能量平衡对肥胖及其并发症的产生有一定影响，例如胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病[10]。肠道菌群与机体相互作用比较复杂，至今尚未完全阐明。 　　研究发现，肠道微生物群能够调节骨代谢。Klara[11]比较了7周雌性无菌小鼠和普通小鼠的近端胫骨骨密度，发现无菌小鼠的骨密度较普通小鼠增加了40%，无菌小鼠体内破骨前体细胞较普通小鼠减少，破骨细胞数量减少、形态变小，骨形成率正常。将正常肠道菌群定植于无菌小鼠肠道后骨密度下降。与无菌小鼠相比，普通小鼠骨髓中CD+4T细胞以及破骨前体细胞增加。这一发现提示肠道微生物群能够影响骨量，可能是通过改变骨髓中免疫状态，进而影响破骨细胞的分化及活性。 　　Laura[12]发现，给予抗生素干预的雄性成年小鼠与非干预组小鼠相比，骨密度增加，提示肠道微生物群组成的改变可以引起骨密度的改变。Williams[13]使用卵巢切除小鼠模型，以四环素喂养8周，与正常饮食组相比其股骨骨小梁密度升高，骨形成率增加，骨吸收降低，提示抗生素可能治疗改变肠道微生物群，支持肠道微生物群调节骨代谢的结论。目前推测肠道微生物群可能通过改变宿主免疫状态，调查骨髓破骨细胞的功能，有利于生理性的骨吸收的进行以及骨稳态的维持。肠道菌群可能成为将来治疗骨质疏松症的潜在的靶点。 　　3 肠道微生物群与免疫系统 　　人在出生时从环境中获得的肠道微生物群定植于肠道黏膜表面。肠道微生物群与宿主相互作用，有助于维持宿主免疫系统内稳态，既能使宿主产生针对病原菌的有效免疫应答，又能避免对共生菌产生病态炎症反应[14]。 　　肠道微生物群对正常免疫功能的形成是十分必要的。研究发现，无菌小鼠黏膜免疫系统不成熟，肠黏膜内派氏集合淋巴结发育不成熟，生发中心较少，IgA+浆细胞数量以及固有层CD+4T细胞数量减少[15]。此外，无菌小鼠免疫异常并不局限于肠道黏膜系统，研究者还发现其脾脏和淋巴结相对不成形，生发中心不明显。无菌老鼠体内IgG减少。将肠道共生菌群植入无菌小鼠体内几周后，以上变化都能逆转。