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组织因子及其抑制物和急性冠脉综合征研究进展 　　急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发生与血栓形成关系密切，组织因子(tissue factor，TF)途径所启动的凝血系统在动脉血栓形成中起重要作用。斑块破裂伴随血小板及血液凝固级联反应的激活是ACS的主要病理生理机制。组织因子作为激活外源性凝血系统的关键因子可能通过血管内促血栓形成及其他作用而影响冠心病的发生和发展。组织因子途径抑制物(tissue factor pathway in－hibitor，TFPI)是TF的生理抑制剂，对于调节血栓形成有重要作用。现就此方面的研究进展综述如下。 　　 　　1、TF的结构、分布、功能 　　 　　TF是一种由263个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量约为47000。由3段组成的跨膜糖蛋白分别为：细胞外区、跨膜区、胞质中的尾部。其中氨基端219个氨基酸残基位于细胞膜外，其后的23个氨基酸残基穿过细胞膜，其余21个氨基酸残基位于细胞内。作为一种膜受体，其胞外部分是激活凝血系统所必需的，而胞内部分可能参与信号转导系统。TF主要表达在血管外膜，血管内壁正常情况下不表达TF。许多刺激可诱导单核细胞、血管细胞表达TF，如促炎症因子、CD40L、凝血酶、内毒素、氧化型低密度脂蛋白(LDL)、C反应蛋白(CRP)、粘附分子、切应力等。现已证实冠状动脉粥样硬化斑块中含有大量的TF，斑块中不同细胞类型包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞尤其是巨噬细胞或泡沫细胞中均可检测出TF抗原、TF活性及TFRNA阳性。另外，在动脉硬化发展的不同阶段，诸如斑块脂质核心和坏死中心的细胞外基质中均证实有TF的存在。TF是外源性凝血的起始因子，它与Ⅶ因子生成复合物激活x因子(传统通路)，也可激活Ix因子(选择通路)，从而启动凝血反应。 　　 　　2、TFPI的结构、分布、功能 　　 　　TFPI是分子量约43000的糖蛋白，其一级结构为单一序列，由276个氨基酸残基组成，其中含有18个半胱氨酸和3个N2糖基化位点，氨基端富含酸性氨基酸残基，羧基端富含碱性氨基酸残基。TF途径抑制物是一类含Kunitz结构域的家族，TFPI的结构特征是存在3个Kunitz型抑制功能域。现已明确KunitzI能与Ⅶa结合，Kunitz2能与凝血因子xa结合，Kunitz3的意义未明。TFPI的抗凝活性不仅需Kunitzl与Kunitz2，而且有赖于富含正电荷的羧基末端存在。也就是说只有全长的TFPI才具有较好的抗凝活性。在正常情况下，TFPI主要以3种形式存在于血液中：(1)血浆TFPI多与脂蛋白结合的方式存在，有40 kB和34 kB两种分子量形式。(2)血小板TFPI存在于血小板的一种不同于α颗粒和溶酶体的新型颗粒中，约占血液TFPI的8％，由血小板本身产生。(3)另一类TFPI在正常情况下以与血管内皮腔面的氨基葡聚糖相结合的形式存在，由内皮细胞产生，该TFPI与肝素有很强的亲和力，在肝素的作用下可释放大量脂蛋白结合的凝血抑制物进入血液循环，使血浆中TFPI浓度增加2―10倍。TFPI属蛋白酶抑制物类抗凝物质，是TF的生理抑制物，主要作用于Ⅶa和Xa。TFPI主要通过抑制TF／FⅦa复合物来发挥抗凝血作用，TFPI对TF／FⅦa复合物的抑制作用必须有活化的FX?和钙离子的存在，并组成稳定的FXa／TFPI／TF／FⅦa四聚体。TFPI的抑制作用可分为两步：首先TFPI与FXa结合，并使FXa活性丧失。第二步，四聚体形成，进而TF／FⅦa活性丧失。 　　 　　3、TF、TFPI参与ASC发生的机制 　　 　　3.1 TF与ASC TF在生理性凝血途径和病理性的血栓形成中都具有重要的意义。TF是外源性凝血途径的启动因子。在生理状况下，内皮细胞作为屏障将血液与TF分开。当组织损伤或细胞受到刺激时，TF释出与血液接触，并作为辅因子与因子Ⅶ结合形成复合物。该复合物除能迅速激活因子Ⅸ和X产生凝血酶和纤维蛋白，还通过正反馈途径，由Ⅸa、Xa和Ⅶa／TF复合物作用于Ⅶ／TF产生Ⅶa／TF。相似的，凝血酶作用于因子Ⅺ形成更多的因子XIa以维持凝血。由Ⅶa／TF启动形成的因子Xa的主要作用是通过形成小量的凝血酶激活血小板、因子V和因子Ⅷ。被激活的血小板表面的Ⅸa和Ⅷa使因子x活化成为因子Xa，与因子Va进一步增加凝血酶的产生。TF通过促进血栓形成、平滑肌细胞迁移和增殖，参与ACS的病理生理过程。ASC是由于不稳定斑块的破裂，引起冠脉内血栓形成所致严重心肌缺血而产生的一组进展性的疾病谱，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死及心脏性猝死。研究表明动脉粥样硬化斑块中含有大量TF。粥样斑块中的TF在血栓形成的起始过程中发挥着重