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肿瘤药物相关肝损伤及病例分享 苏州市吴中人民医院肿瘤血液科 周颐 1.DILI流行病学 2.DILI的诊断及治疗 3.病例分析 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%～5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50% Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739 我国 ： 占住院肝病患者的 1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 流行病学 在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。 汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况 * Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829. 最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7% * 2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者 结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)[2] [1] Ann Intern Med. 2002;137(12):947–54. [2] J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43. 2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1] DILI定义 DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤。 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。 DILI发生机制 1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。与药物剂量有关。 2．变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。 抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤 1. 肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。 2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝细胞线粒体损害有关。 3. 胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。 4. 肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。 * DILI的常见类型 肝损伤类型 （ALT/ULN）：（ALP/ULN） 肝细胞型 ＞5 淤胆型 ＜2 混合型 2—5 肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间。 药物性肝损伤诊断 ①时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC ≤15天，CS/MIXED ≤30天 (特异质反应和慢代谢药物除外) 停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降≥50％(高度提示)，30天内下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示) ②有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告 ③排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 ④再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高 符合①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊DILI 排除诊断 不符合DILI的诊断时序：停药后 15d，CS/MIXED停药后 30d发现肝损伤 停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降50%; CS/MIXED：ALP 或TB峰值180d下降50% 发现其他导致肝功能损伤的临床依据 如果具备第3项，且有前2项中任何一