肥大细胞及干细胞因子与慢性肾小球肾炎肾间质纤维化的相关研究-内科学肾脏病专业论文.docxVIP

华中科主义式棋局1 华中科主义式棋局1济也学院 博士学忧论义 2 2 目。 近年研究表明，背小球肾炎时往往伴有不同程度的肾小管间质内炎性细胞浸润、问 质纤维化和疲痕形成，其小管间质受累程度是影响肾小球病变转归的重要因素。因此肾 间质损害的机理己成为人们研究的热点。 研究表明，肾间质内炎性细胞的浸润在问质纤维化形成过程中起了重要作用。这是 因为炎细胞能分泌多种促纤维化的因子，使基质产生细胞分泌大量的细胞外基质蛋白声 沉积子肾间质，从而导致纤维化的发生发展。对于肾问质炎细胞的研究主要集中在 T 淋 巴缩胞和单核/巨噬细胞，而肥大细胞则几乎被肾脏界所忽视，仅最近几年才偶有这方 面的报道。 从诺贝尔奖获得者 Ehrlich 1879 年首次描述肥大细胞至今一个多世纪以来，对于 肥大细胞的研究取得较大进展还是近十多年的事。特别是在功能方面的研究发现，肥大 细胞不仅参与免疫调节、肿瘤发生、血管生长等，而且在机体器官纤维化的过程中也起 重要作用。一些肾外的研究〈如硬皮病、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、类风湿性 关节炎及骨髓纤维化等的有关研究〉已经证明了这一点。 早在 1960 年， Pavone-Macal uso 曾对肾组织的肥大细胞进行研究，但由于肥大细胞 的异质性 F 常规组织化学染色法不易检测到肾组织中的肥大细胞 F 而没有进一步研究。 新近，肥大细胞特异蛋白酶单抗的问世大大促进了其广泛深入研究的顺利进行。近期国 外研究发现，在 IgA 肾病、糖尿病肾病、肾淀粉样变及移植肾急慢性排异反应等肾病的 小管拘t质中，都有不同程度的肥大细胞数量增多，而且肾间质中的肥大细胞数量与肾纤 维化程度和肾功能衰竭程度呈明显正相关。正常肾组织以及微小病变型肾病综合征的肾 组织中极少有肥大细胞浸润，因此认为肥大细胞可能直接或间接参与了肾纤维化的病理 过程，但其机制尚待更深入的研究。国内有关肥大细胞与肾脏病关系的研究鲜有报道。 关于肥大细胞在纤维化组织区域聚集的原因尚不十分清楚。肥大细胞由骨髓的造血 细胞分化而来，与单核细胞/巨噬细胞表现特征相似，一旦造入组织，就可能在局部微 环境的影响下分化和增殖，这可能要靠肥大细胞与其他白细胞及组织成纤维细胞的相互 作用。己知成纤维细胞能分泌多种生长因子，包括对肥大细胞有极大影响的干细胞因子 (stem cell factor ，SCF)，也称肥大细胞生长因子、steel factor 及 c-kìt 配体，它 在生理和病理情况下都是肥大细胞的主要激活剂，促进肥大细胞迁移、粘附、活化、增 革中科主义式单周济 E 革中科主义式单周济 E事院 博士单位论文 PAGE PAGE 4 殖及存活。体外研究己证实， SCF 是肥大细胞强有力的趋化因子，它能有效诱导站膜型 和结缔组织型肥大细胞的定向运动，但不表达 c-kit 受体的突变小鼠肥大细胞则不能对 SCF 刺激发生反应。 Galli 等研究发现，给拂 5弗或猿猴皮下注射重组人 SCF 可引起局部 组织的肥大细胞数量显著增加，停用重组人 SCF 后，肥大细胞很快就减少至原水平，这 一头验首次在体内证实了 SCF 是调节肥大细胞数量的重要因子。 Frangogiannis 等在进 行犬心肌缺血再灌注实验研究时，也发现了诱导产生的巨噬细胞源性 SCF 是肥大细胞在 损伤部位大量聚集的主要原因。 Nilsson 等分别研究了 SCF 及其它 C-c 家族趋化因子对 人肥大细胞的体外趋化作用，他们发现，随着趋化因子浓度的增加， SCF 对于肥大细胞 的趋化作用增强，但当 SCF 浓度达到 50μg/ml 时，这一趋势达到最大值。上述观察有力 地证明， SCF 对表达 c-kit 受体的肥大细胞有强大的趋化作用。然而截止目前尚未见有 关肾间质肥大细胞聚集原因的研究报道，鉴于此，并结合上述多项研究结果，我们大胆 地提出了一个假设一 -SCF 在肾间质肥大细胞的聚集过程中可能也起了至关重要的作 用。在初步研究的基础上，我们又首次探讨了肾间质中 SCF 的可能来源及其大量产生的 可能诱因，从而为更好地防治肾间质纤维化寻找新途径提供了理论依据。 蒂申科主义式掌 J 蒂申科主义式掌 J回静医学烧 徊..公r等=岱立非 3二 肥大细胞及干细胞因子与慢性肾小球肾炎 肾间质纤维化的相关研究 中文摘要 第一部分 肾组织肥大细胞的检测方法探讨及形态特点观察 目的 探索检测肾组织肥大细胞的理想方法，研究肾组织中肥大细胞的分布和形态 特点。方法 用免疫组织化学方法和 4 种不同 PH 值的甲苯胶蓝染液对 46 例肾小球肾炎 患者肾活检标本进行染色，观察肥大细胞在不同时间点的检出数及分布、形态特点，比 较几种方法肥大细胞的检出数，并与免疫组织化学结果对照，计算每种染液的检出率。 用透