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糖皮质激素信号转导系统 　　摘 要:糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。就糖皮质激素受体(GR)因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。 　　关键词：受体及信号转导（Receptor And Signal Transdution）;糖皮质激素(GC); 糖皮质激素受体(GR);MAPK信号传导通路 　　中图分类号：R458+.4文献标识码：A文章编号：1673-2197（2007）12-021-04?オ? 　　 　　糖皮质激素(GC)是一种甾体类激素,通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK／SAPK和P38等MAPK家族的重要成员。GC在许多细胞中对ERK起抑制作用；在不同的细胞中，GC能激活JNK或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性；GC还直接或间接地激活P38途径。GC激活MAPK介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。GC与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合，选择性地启动GC依赖性基因网络，从而发挥多种生物学效应。许多非受体类蛋白质参与了GC信号通路的转导，其中，GR协同调节因子日益受到重视和关注。协同调节因子主要通过改变染色质构型，介导GR与其它转录因子和调节蛋白的相互作用来调节基因的转录，构成了GC信号通路的一个新环节。本文就该类因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制与结构特点、与临床疾病的关系及GR的最新研究进展作一综述。 　　 　　1 MAPK信号传导通路 　　 　　早在上世纪80年代末期因能使微管连接蛋白(MAP)的丝／苏氨酸磷酸化而被发现。它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。哺乳动物中的MAPK家族包括4个亚族：ERK，SAPK／JNK，P38 MAPK，以及新发现的ERKS／BMK1(酵母中还有第5个亚族ERK3／4)。这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。据报道ERK可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK／SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。MAPK被激活后有3个去向：①留在胞质中，激活其它蛋白激酶；②使细胞骨架成分磷酸化；③转位入核，磷酸化转录因子， 　　调控基因表达。如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。 　　 　　2 GC对MAPK信号通路的作用 　　 　　近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。GC通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体(GR)起着举足轻重的作用。研究发现GR存在2种亚型：GRα和GRβ，它们是由GR原始转录体经不同的剪切而形成的。结构上的区别仅在于GRβ的C端比GRα少了35个氨基酸残基，从而导致GRβ在功能上不能与GC结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。另有报道说，GRβ与经典的GRα不同，它定位在细胞核中，GRβ可能是GRα的内源性抑制剂，但GR对GR转录活性的拮抗有待于进一步研究。在GC的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。MAPK的丝／苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。由于正钒酸钠(酪氨酸蛋白磷酸酶抑制剂)能完全改变Dex的作用，而氟化钠(丝／苏氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂)却不能，从而有力地证明了酪氨酸蛋白磷酸酶在对MAPK活性和MBA-15.4细胞增生的调控中起重要作用，Dex抑制细胞生长、繁殖正是通过这一酪氨酸蛋白磷酸酶的途径。而在ASM细胞中J Gc不能激活ERK，细胞的分裂受到抑制，细胞周期蛋白D1的表达也被抑制。可见GC可以通过作用于MAPK几条通路中的上游或下游的不同成分，产生不同的生物学效应。 　　2.1 GC对MAPK上游成分的作用 　　在MAPK介导的信号传导通路中，MAPK的上游成分很多，包括：Ras、cdc42、Raf、MEK等。GC与细胞因子或应激原作用，影响MAPK及其上游成分的活性。如地塞米松可抑制许多促、抗炎因子的活性，阻断OSM(制瘤素M，IL-6家族的成员)的诱导作用73。另外，GC与各种细胞因子之间存在相互作用：细胞因子诱导GC的分泌；GC反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。 　　p44／p42ERK通路。GC能抑制ERK通路上游的ras和raf的活性。有文献报道，Grb2和P21(ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受