格列本脲延长低温对大鼠脑局灶缺血再灌注损伤的治疗时间窗神经病学专业论文.docxVIP

硕士学位论文格列本脲延长低温对大鼠脑局灶缺血再灌 硕士学位论文 格列本脲延长低温对大鼠脑局灶缺血再灌 注损伤的治疗时间窗 硕士研究生：吴舟 指导教师：潘速跃教授 摘要 在全世界范围内，缺血性脑卒中是一种高致死率和高致残率的疾病。尽 管有最优内科保守治疗，但大脑中动脉梗死的死亡率仍然居高不下(41．79％)， 其中主要的死亡原因为：血脑屏障破坏导致的占位性脑肿胀、继发性颅内高压 以及脑疝发生。然而目前尚无任何被I临床证实有效的药物能够减轻血脑屏障破 坏导致的血管源性脑水肿。迄今为止，去骨瓣减压术是拯救急性期脑水肿高发 患者生命的最重要治疗手段，它的原理在于去除部分颅骨以降低颅内压和缓解 颅骨对持续肿胀的脑组织的压迫。然而，该治疗措施并不能明显减轻脑组织水 肿，且存在较多的副作用。有研究数据表明，接受手术的患者6个月死亡率高 达31％；而在幸存者中有17％为重度残疾，22％最终成为植物状态。患者年龄 也是影响手术预后的重要因素，老龄患者(60岁以上)接受去骨瓣手术后预后 更差。因此，寻找一种能有效减轻血脑屏障破坏以及脑水肿的神经保护剂具有 十分重要的临床价值。学界针对缺血性脑卒中的发病机制做了大量深入的研究， 并且对有潜在价值的神经保护剂进行了筛选，包括麻醉镇静药物、抗癫痫药物、 抗炎症细胞因子等，但最终都被临床试验证明无效。作用靶点过于单一且无法 透过血脑屏障而在脑内达到有效浓度等因素可能是目前临床研究中神经保护剂 无效的主要原因。 治疗性低温作为一种非药物干预措施，能够作用于缺血级联反应中的多个 万方数据 摘要靶点从而发挥神经保护作用，被认为是最有效的神经保护治疗手段之一。因此， 摘要 靶点从而发挥神经保护作用，被认为是最有效的神经保护治疗手段之一。因此， 低温的脑保护作用受到人们广泛的关注。Fay等研究报道，经过低温治疗后， 重症脑损伤患者神经功能预后得到显著改善。研究显示，给予低温32℃治疗后， 脑梗死面积由常温组的21 lmm2降至17mm2。COOL AID临床系列研究证实了 治疗性低温与静脉溶栓药物联用的可行性和安全性。2014年欧洲开展了一项大 型多中心、前瞻性的随机对照研究(EuroHYP．1)，旨在进一步验证低温在缺 血性卒中的治疗价值，以及比较治疗性低温联合最优药物治疗与单纯最优药物 治疗疗效的比较。 低温被认为是治疗缺血性脑卒中最有前景的治疗措施之一，但其治疗效果 与启动时问密切相关：低温治疗缺血性脑卒中效果具有时间窗效应。目前观点 认为，脑缺血发生后应该立即启动低温治疗以达到最优治疗效果，然而现实情 况则是患者发生缺血性卒中后并不能立即接受低温治疗。主要原因为：1)低温 治疗需要复杂仪器设备以及严密的床旁检测；2)由于目前低温治疗只能在医院 内实施，患者卒中后往往不能在短时间内赶到医院，因此从卒中开始到低温启 动的时间间隔是不可避免的，而正是这个时间间隔可能导致低温疗效的降低。 有资料显示，患者从卒中开始到接受低温治疗至少需要2．3小时以上。不可避 免的时间问隔耽误了患者接受低温治疗的最佳时机，从而对患者的生命以及预 后都将会产生重大的影响。因此，寻找一个切合临床实际情况且有效的措施延 长低温的治疗时间窗，同时探讨延长低温治疗时间窗的可能机制，对提高低温 的疗效和应用范围，都具有十分重要的临床意义。 磺脲类受体1．瞬时受体电位M4(SURl一TRPM4)是近年来发现的一个 离子通道，由SURI受体(调节亚基)与4个TRPM4亚基共同组成的异聚体。 正常条件F，该通道在大脑组织中的表达量极低。脑组织缺血缺氧后，该通道 在神经元细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及脑微血管内皮细胞中的表达量 迅速上升，其在内皮细胞中的表达量上升最为明显。细胞内ATP的耗竭以及钙 离子的浓度升高可导致SURl．TRPM4通道的开放，导致细胞外大量Na+流入细 胞内，进而cl-和水大量随着进入细胞内。细胞内过多的Na+和水可导致细胞发 万方数据 硕士学位论文生肿胀，最终坏死。微血管内皮细胞和脑星形胶质细胞是血脑屏障最为重要的 硕士学位论文 生肿胀，最终坏死。微血管内皮细胞和脑星形胶质细胞是血脑屏障最为重要的 组成结构，其发生肿胀甚至坏死都将导致血脑屏障通透性升高和破坏。在缺血 再灌注的情况下，血脑屏障的破坏导致血管源性脑水肿，甚至出现更为严重的 情况 一出血转化。目前多项动物实验与临床试验提示SURl．TRPM4阻滞剂格 列本脲能够减轻缺血再灌注引起的脑损伤，在脑功能保护中具有重要作用。格 列本脲能减轻MCAO大鼠受损半球肿胀程度(21％降至8％)，减少脑梗死面积 (下降了40％)，降低24小时的死亡率(从67％降至5％)。此外，格列本脲在 改善神经功能评分以及保护大脑皮层与白质方面均优于去骨瓣减压术。一项回 顾性分析研究中发现