金属硫蛋白基因多态性对职业性铅接触致肾损伤的修饰作用-毒理学专业论文.docxVIP

复旦大学博士学位论文 复旦大学博士学位论文 中文摘要 金属硫蛋白基因多态性对职业性铅接触致肾损伤的修饰作用 摘 要 铅(1ead，Pb)是金属元素，是受WHO、IARC、美国ATDSR关注的重金 属环境污染物，对多种人体器官皆具有毒害作用。肾脏是铅毒性作用的主要靶器 官，铅进入人体后大部分经肾脏排泄。血铅能较好地反映机体近期铅接触情况， 当血铅浓度1．91xrnol／L(400pg／L)时，即可出现肾损害，长期接触低浓度铅 的作业工人肾病检出率较高。 本研究的目的是通过对职业铅接触人群的流行病学调查，分析铅接触对人群 肾小管和肾小球的损伤，并将基准剂量引入铅接触引起的肾损伤危险度评价，以 求得到人群短期、高剂量接触铅对肾损伤效应的剂量．反应关系。通过研究金属 硫蛋白与铅接触标志和效应标志之间的关系来探讨将尿金属硫蛋白作为铅致肾 损伤效应参考指标的可能性；进而分析金属硫蛋白基因多态性对铅致肾损伤的修 饰作用并探讨其作用机制，积极寻找短期内高浓度铅接触所致肾损伤的易感人 群，在不同性别人群与铅相互作用后出现的不同程度肾损伤方面进行初步的机制 探讨。 研究选取浙江省某蓄电池厂工人239人作为接触组，其中男性172人、女性 67人；选取同地区某厨具厂工人76人作为对照(所招募工人无铅作业接触史)； 其中男性50人、女性26人。接触组铅作业工人工龄为1年～5年，平均为1．23 年。两组在工龄、年龄、身高、体重、血压、吸烟、饮酒等方面均衡可比。 本研究收集工厂2005年～2007年的空气铅资料，估算每一位工人所接触的 铅外剂量，同时测定了人群铅接触生物标志(血铅和尿铅)与反映肾功能的生物 标志(尿肌酐、尿NAG、尿ALB)以及待评价的铅接触参考指标(尿金属硫蛋 白)，分析了接触标志和效应标志之间的关系，计算了各效应标志的血铅和尿铅 的基准剂量；选取金属硫蛋白1A亚型和2A亚型基因上的4个位点，采用实时 荧光定量PCR(RTPCR)方法分别测定其基因型，分析了各种基因型在铅接触并致 肾损伤过程中的修饰作用，初步探讨其可能的机制。 通过对研究对象进行铅接触评估，研究发现：接触组空气铅接触剂量远高于 对照组，空气铅在男性工作场所明显高于女性工作场所；外剂量与内剂量相关性 良好。接触组工人铅的内剂量都较高，无论男、女，其血铅、尿铅水平均高于对 照组，差异显著。在同一个组内，男女性血铅差异无统计学意义，女性尿铅则高 于男性，差异显著。年龄和工龄对血铅、尿铅水平的影响无统计学意义；在铅接 触剂量较低的情况下(如对照组)，吸烟对铅接触有一定的影响。 复旦大学博士学位论文 复旦大学博士学位论文 中文摘要 通过铅对肾小管和肾小球功能影响的研究发现：按照研究对象的外剂量水平 分别分组后，UNAG、UALB水平在空气铅接触指数高于lmg·month的两个组 均高于低剂量组，差异显著，尤其是女性。根据工人体内的血铅水平和尿铅水平 分别将工人分为4个剂量组，工人在高于或略低于GBZ2．2002中规定的铅吸收 标准时，UNAG和UALB水平即出现明显增加的现象。UANG在血铅、尿铅各 剂量组均出现递增的趋势，UALB在尿铅各组出现递增的趋势，在血铅各组虽有 增加，但差异无统计学意义。以对照组各指标第95百分位数作为上限值，得到 人群各指标的异常率。UNAG异常率在空气铅、血铅、尿铅各组随着暴露剂量 升高，异常率也随之升高，有显著性趋势。而女性和总体的UALB异常率在空 气铅、血铅、尿铅各组随着暴露剂量升高，异常率也随之升高，有显著性趋势。 经过计算UANG、UALB的血铅、尿铅BMDL值后发现，男性、女性、总体的 UNAG的血铅BMDL分别为402．03 II g／L、264．67 u g／L和362．56 ll g／L，尿铅 BMDL分另Ⅱ为81．80 Il魄Cr、71．52 u g／gCr和78．79 II g／gCr；男性、女性、总体的 UALB的血铅BMDL分别为962．44 ll g／L、285．44 la g／L和607．76 IJ g／L，尿铅 BMDL分别为153．37 u蜘、75．71 u g／gCr和117．79 Il g／gCr。UNAG的BMDL值总 是低于UALB，而女性各指标的BMDL总是低于男性。 金属硫蛋白水平与铅接触关系研究发现：UMT与血铅和尿铅之间有着密切 的正相关关系。其水平随着内剂量增加也逐渐递增。以对照组各指标第95百分 位数作为上限值，得到人群UMT的异常率。UMT异常率在空气铅、血铅、尿 铅各组均逐渐增加，趋势显著。经过计算UMT的血铅、尿铅BMDL值后发现： 男性、女性和总体的血铅BMDL分别为411．85 u g／L、310．99u g／L和398．60 u g／L，尿铅BMDL分别为76．96 u g／g