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糖尿病肾病足细胞和肾间质损伤机制和其干预治疗探究 【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最严重 和最常见的慢性并发症之一，也是慢性肾功能不全和终末期 肾衰患者需要血液透析的主要原因，对患者的生命有严重威 胁。目前，临床上其两大主要病理特征为肾小球足细胞及肾 间质损伤，在DN的发生、发展中有重要作用，探讨其损伤 机制不仅有助于加深对疾病的认识，同时也有利于采取措施 进行干预治疗。 【关键词】糖尿病肾病；足细胞损伤；肾间质损伤；干 预治疗 doi： 10. 3969/j. issn. 1004-7484 (x) . 2013. 07. 094 文 章编号：1004-7484 (2013) -07-3591-01 DN在DM患者中的发病率较高，在1型DM患者中可达 40%, 2型DM患者中也有10%左右。在临床上，其最早可检 测的异常情况是微量白蛋白尿，随着病情的进展，微量白蛋 白尿逐渐进展为临床蛋白尿，而蛋白尿与肾小球细胞外基质 聚集、肾小球硬化及进展性小管间质纤维化、肾小管萎缩密 切相关，但具体机制并不清楚［1］。本文首先分析了 DN足细 胞及肾间质损伤的可能机制，再简单探讨了其干预治疗方 法，现报道如下。 1足细胞损伤机制 DN足细胞损伤及其蛋白分子表达异常的具体机制尚不 清楚，可能与活性氧基团、高糖刺激、非糖基化终末产物的 聚集、肾脏局部血管紧张素II及高血压所致的机械应力等 因素有关。有研究表明，在PAN、Heyman肾炎等模型中均可 发现活性氧基团(ROS)表达增加，预防性给予抗氧化剂可 阻止足突融合和蛋白尿发生；而血管紧张素II的影响在于 两方面，即对肾小球的血流动力学和其屏障作用的干扰，当 给予大鼠血管紧张素转换酶抑制剂之后可阻止蛋白尿的发 生；若患者患有高血压时，肾小球内毛细血管祥压力增加， 牵拉刺激可损伤足细胞，最终也会导致肾单位减少和局灶性 节段性肾小球硬化。 2肾间质损伤机制 对于本机制的研究一直在持续，综合目前的资料发现， 肾间质纤维化是一个不断发展的过程，主要包含四个阶段： ①多种细胞因子的表达；②细胞外基质的异常积聚；③细胞 异常增殖及表型转化；④炎症细胞的浸润。其中，细胞因子 的影响尤其重要，其作用包括促纤维化和抑制纤维化，伴随 着疾病的发生、发展。机体正常时，这两种拮抗效果处于平 衡，使得肾脏能正常地发挥生理功能，显然，一旦抑制作用 减弱，促纤维化作用就会占据优势，纤维化也就不可避免了。 而在众多的细胞因子中，最重要的几类包括OPN、TGF-0 1、 CTGF以及BMP-7,这些细胞因子之间平衡的紊乱在DN的发 生、发展中可能起重要作用。OPN在肾脏中含量很高，主要 发现于肾小管及一些集合管上皮中。2型糖尿病模型OLETF 大鼠诱导DN后，其肾脏可发生炎性细胞浸润、肾小球硬化 及小管间质纤维化等。OPN及TGF-B的表达量也显著增加， 同时发现OPN mRNA及其产物在病变处大量存在，并且与小 管间质纤维化的评分及单核巨噬细胞的标志物ED-1阳性细 胞数呈正相关。这提示OPN表达增加可诱导单核巨噬细胞的 趋化，从而促进DN中肾间质病变的发生［2］。 3干预治疗研究 BMP-7是转化生长因子TGF-B超家族的一员，是一种分 泌性蛋白，在人体内广泛存在，肾脏是其主要表达器官之一。 它持续性地发挥作用，在肾脏的形成、发育阶段十分重要； 同时，肾脏成熟后其表达依然很活跃。这就提示我们，BMP-7 可能是肾脏维持和发挥其生理功能的重要因子。通过分析近 些年的研究资料也发现其在肾脏疾病的发生、发展和转归方 面有着密切联系。肾功能异常时，BMP-7在肾脏内的表达量 大大降低，使用BMP-7后，肾损伤症状明显减轻，并且肾功 能也逐渐恢复，而且疗效比依那普利更好。分子生物学资料 表明，BMP-7可减少中性粒细胞的聚集和活化，增加血管内 皮生长因子的表达，抑制细胞凋亡，从而减缓肾功能丧失的 进程。这些资料说明BMP-7能延缓和阻止梗阻性肾病肾纤维 化的发生。 结缔组织生长因子（CTGF）具有促进成纤维细胞活化和 细胞外基质的产生、积聚等功能，其在多种组织纤维化疾病 中起促进作用。有研究显示，1型糖尿病患者血浆CTGF水平 较高，且与蛋白尿紧密相关，血和尿CTGF水平升高比微量 白蛋白尿的发生要早。这提示我们在DN的早期可将CTGF的 水平作为诊断指标，也从侧面说明CTGF在DN的发生、发展 过程中的重要作用，抑制CTGF的表达便有望达到治疗的目 的［3］。 很多中药也可进行干预治疗，如黄茂，冬虫夏草等。黄 茂味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利尿消肿等作 用，是临床上治疗蛋白尿的常用药材，可能与其抗氧化应激 有关。冬虫夏草有补肺益肾、止血化痰等作用。有研究证实, 冬虫夏草能减轻脂质过氧化物损伤，加快肾小管修