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胆石症成因分子生物学机制探究现状 胆石症是我国的一种常见病，近年来有逐年升高趋 势。按结石所含的成分，分为3类：胆固醇结石、胆色素结 石、混合型结石，其中以胆固醇结石最为多见。胆石症易受 各种因素的影响而反复发作，对人群健康的危害日益严重。 有资料表明：人群中有8%?11%的人患有胆石症［1-2］, 我国成年人群胆石症的患病率也较高［3］。有关其危险因素, 国内外开展了不少研究，发现年龄、性别、饮食、代谢 以及地理环境因素等与之有关［13］,但确切的病因和发病 机理尚不十分清楚。 1胆石症的危险因素 目前研究表明，胆石症的危险因素大致分为3类：①饮 食结构，胆石症患者往往多油腻饮食如动物脂肪、油煎食物、 肉食、奶油等和早餐不规则等；②患者自身的因素，如不 适当的减肥、多孕产次、高血脂和高血压或女性、年龄、肥 胖和体质量指数增加等；③遗传因素，流行病学研究显示胆 石病的家族聚集性。美国中西部带北欧白人血统家庭的胆石 病遗传度为0.29 ［14］。国内杨松［15］等报道317个家系的 胆石病遗传度为0. 22o上海瑞金医院于2000年研究本地 区93个汉族家系，发现胆石患病率为54%,是人群患病率 (5. 6%)的近10倍，具有明显的常染色体显性遗传和延 迟遗传的特点[11] o此外也有研究证实一些疾病：如慢性肝 病（肝硬化、脂肪肝）、糖尿病、胃切除术、十二指肠憩室 等也是胆石病发病的危险因素。 2胆石症形成的遗传因素 胆石症的形成机制极其复杂，受遗传因素和环境因素等 多方面综合影响，其中遗传因素已受到越来越多的重视。多 数学者认为：胆石病是以常染色体显性延迟遗传为特点，具 有遗传倾向的一种多基因遗传病，其中多个基因的微效累积 影响和后天的环境因素在其发病过程中起主要作用 [11-12] o在多种不同且不可知的基因和环境相互作用下会 导致胆结石的发生，经过多个实验研究人、人和家属以及动 物发现胆固醇结石病具有一定的遗传性。曾经有专家研究近 交系的小鼠，从中得知首个小鼠致石基因基因[16],也因此 把研究方向转向了胆固醇结石病在遗传方面的研究。在研 究小鼠的实验中发现，在易成石小鼠和抗成石小鼠的子代 中，胆石症遗传症状为显性。因为喂养饲料导致结石的小鼠 胆汁中胆固醇与胆汁酸之比以及胆固醇与卵磷脂之比都有 明显的升高并达到了饱和状态，而胆固醇的溶解或者是沉淀 则由胆固醇的浓度以及它与卵磷脂胆汁酸的比值决定，当比 值达到一定时，结石就会形成，一旦新的成石基因功能出现 异常或者是不稳定情况也会导致胆固醇磷脂和胆汁酸盐比 例出现不协调，胆固醇达到饱和的状态而促使结石形成。 3致石基因的研究 致石基因的研究是胆石症研究的深入，是胆石症在分子 生物学研究的方向，也是人类攻克自身疾病的追求，同时 反映了当今分子生物学发展以及人类基因组计划的科研方 向。早在19世纪中叶就有学者提出胆石病具有遗传性的观 点。Me Connel 1也提出胆石病具有遗传性的特点，并认为胆 石病是多基因遗传病。胆石病发病率在本家系高达53.24%, 是普通人群患病率的4?5倍，遗传度在I级亲属达 138%±7%,同卵双生子同病率100%［17］。通过系谱分析，发 现患病机会在男女之间是均等，未出现隔代遗传现象，符合 常染色体显性遗传特点。 胆石症的发生可由多种未确定基因和环境的复杂相互 作用所形成。通过对人群、家系和动物研究提示胆固醇结石 病具有遗传性ol995年Pai gen和Cnrey等利用近交系小鼠, 发现了首个小鼠致石基因）L i t h 1基因，由此开始了 胆石病在遗传基础方面的研究［4］。实验中发现，在易成石 小鼠和抗石小鼠的子代中，胆石症具有显性遗传性状，而 且在135个子代小鼠中102个形成胆石，成石与未成石之 比在3： 1,提示胆石病为多基因遗传，至少有2个以上 基因控制结石病发生，因为在子代鼠中成石和不成石之比 不在1： 1单基因遗传范围内。在对成石小鼠进行基因扫描 也证实，至少有两个基因和胆石病连锁，发现2号染色体 D2 M i t 1 1和D2 M it6 6存在小鼠致石基因，因此命 名为L ithl基因［19］ o此后又相继发现了几个致石基因， 分别定位于6、7、8、10、19和X染色体［5］。这种基因 的存在使喂养致石饲料的小鼠胆汁胆固醇与卵磷脂之比、胆 固醇与胆汁酸之比明显升高，并早达到饱和值，胆固醇溶 解和沉淀依赖于胆固醇浓度及其与卵磷脂、胆汁酸的比值， 比值的升髙导致胆固醇析出形成结石。另有研究显示，在 易致石鼠中发现胆囊收缩素受体A ( CCK2A )呈下降水平, 人类CCK2A受体基因和动物CCK基因分别位于5、9染色体， 显然不是Lithl基因的候选基因。在致石饲料喂养下可使此 类小鼠出现胆囊容积增大，胆囊收缩功能减弱，认为是小