计算机辅助模拟含苯环的有机化合物构效关系的研究-生物化工专业论文.docxVIP

学中图分类号 学 中图分类号 z卵 学科分类号 j弘‘户 论文编号 foD，口zt，叼D彦f严 密 级 学位授予单位代码 1 0010 学位授予单位名称 北京化工大学 作者姓名 李嘉轩 学 号 2004000814 获学位专业名称 生物化工 获学位专业代码 国家高技术研究发展计 划(863)项目 计算机辅助模拟有机化 课题来源 (2006AA022337)、国家 研究方向 合物构效关系的研究 自然科学基金 论文题目 计算机辅助模拟有机化合物构效关系的研究 关键词 QSAR，ADME，多元线性回归，多元非线性回归 论文答辩日期 伽07彳(网)日 事论文类型 l薹诚硇袁 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名 职称 工作单位 学科专长 指导教师 阎爱侠 教授 北京化工大学 药物设计 评阅人1 李春 教授 北京理工大学 应用化学 评阅人2 袁其朋 教授 北京化工大学 制药工程 评阅人3 评阅人4 评阅人5 椭员会枷； 李春 教授 北京理工大学 应用化学 答辩委员1 李春 教授 北京理工大学 应用化学 答辩委员2 袁其朋 教授 北京化工大学 制药工程 答辩委员3 郑国钧 副教授 北京化工大学 制药工程 注：一．论文类型：1．基础研究2．应用研究3．开发研究4．其它 二．中图分类号在《中国图书资料分类法》查询。 三．学科分类号在中华人民共和国国家标准(GB／T 13745-9)《学科分类与代码》中 查询。 四．论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 It-r 斗hi ‘A · d ‘ 北京化工大学硕士学位论文计算机辅助模拟含苯环的有机化合物构效关系的研究 北京化工大学硕士学位论文 计算机辅助模拟含苯环的有机化合物构效关系的研究 摘要 理性药物发现要求人们要尽可能早地对有可能影响候选药物的各方 面因素进行评估，因为这些因素可能在接下来的药物开发阶段(临床前、 临床和商业阶段)影响候选药物能否成为真正的药物。药物的ADME性质 (Absorption：吸收，Distribution：分布，Motablism：代谢，el imination： 排泄)的研究是目前药物发现中的一个重要的研究领域，人们已经建立了 一些预测化合物ADME性质的计算机模型。 在药物开发过程中，化合物ADME性质的不理想是导致候选药物不 能成为真正药物的重要原因之一。因此，这就需要人们对先导化合物通过 计算机模型进行ADME性质的早期预测。这样做的主要目的是为了增大 先导化合物成为药物的可能性。 本论文第一部分工作主要对烷基苯的几个重要性质，包括沸点(BP)， 摩尔体积(MV)，脂水分配系数(109P)和水溶解度(109S)进行了预 测，并建立了相关的定量预测模型。由于每一个烷基苯在苯环上都有六个 位置可以取代，所以我们利用含有六个数字编码的方法来描述烷基苯的结 构。通过多元线性回归(MLR)和多元非线性回归(NLMR)的方法来建 立预测这些性质的定量构效关系(QSAR／QSPR)模型。这些模型显示出 了很好的预测能力，所有模型的相关系数的平方都在O．95以上。对于沸 点模型，均方根误差(IⅣS)小于9℃；对于摩尔体积模型，均方根误 北京化工大学硕士学位论文差(RMS)小于6 北京化工大学硕士学位论文 差(RMS)小于6 cm3／mol：对于logP模型，均方根误差(RMS)小于 0．23：对于logS模型，均方根误差(RMS)小于0．33。 本论文的第二部分工作主要是针对180个含有苯环的羧酸的酸碱解 离常数(pKa)进行了预测。因为酸碱解离常数(pKa)是药物最为重要 的一个ADME性质，对于药物的发现和设计具有重要的指导意义。含有 苯环的羧酸是一类复杂的有机化合物，它们的生物活性已经逐渐引起了人 们的重视。我们利用多元线性回归(MLR)的方法建立了一个预测这类 化合物的酸碱解离常数(pKa)的定量构效关系(QSAR／QSPR)模型， 使用了分子的电荷，轨道和氢键接受能力等六个结构参数作为输入。180 个化合物被分为两组：训练集(120个)和测试集(60个)，其中训练集 是用来建立模型，测试集是用来评价模型的预测能力。训练集的相关系数 为O．873，标准偏差为0．341测试集的相关系数为0．849，标准偏差为0．28。 总之，利用我们建立的这些定量构效关系预测模型，可以对类似化合 物或药物的有关性质进行预测，从而在药物发现过程中起到一定的指导和 帮助。 关键词：ADME性质，脂水分配系数(10