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吉西他滨 ◆机制： dFdCDP---抑制 核糖核苷酸还原酶 dFdCTP---可与dCTP竞争性结合到DNA上，干 扰DNA的合成 与Ara-C相比，Gem的磷酸化效率强6倍，且不易脱氨排泄 PK参数 dFdC 8 min dFdU t1/2? 27 min; t1/2? 14 h dFdCTP t1/2? 3.9 h; t1/2? 16 h CL:30倍的个体差异 核酸转移酶 SLC29A1 Mrn DCK 缺乏---耐药 特点：随着年龄↑，tumor DCK表达↓ OS、PFS ↓ 360G/201-T -----高的效率 ◆ 活化酶：deoxycytidien kinase (DCK) 失活酶：cytidine deaminase (CD) deoxycytidylate deaminase (DCD) %decrease WBC ANC Paltelets CD1.88 50.7±16.1 59.4 ±17.7 58.6 ±18.9 CD1.88 41.0 ±16.8 49.7 ±20.9 42.9 ±20.6 P 0.025 0.061 0.03 木脂体类 ◆机制：抑制DNA拓扑异构酶II，阻止DNA双链 的重新连接，诱导DNA链断裂 杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性 VP-16 分子量 588.6 Pka 9.7 44%-60%由肾脏排泄 16％粪便排泄 1％-10％给药后（2-20h） 静t1/2α 0.13-2.03h 3.33-6.52h 口服 t1/2 0.12-3.04h t1/2 β 1.77-37.15h 蛋白结合率 92-94％（白蛋白） 低蛋白血症，增加VP-16 的游离血药浓度 VM-26 656.7 10.1 主要经肝代谢 脑脊液浓度1％ 口服吸收非线性，剂量与AUC不成比例 t1/ 2 6～20h 99％ VP-16 VM-26 生物利用度 50％ 40％ 24～137％ 16～53％ 20～70％ 3~14% 达峰时间 .05～4.0 h 1.0～1.5h 剂量线性 nonlinear F=0.76 at 100mg/m2 F=0.36 at 100mg/m2 F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at 100mg/m2 口服比静脉给药VP16个体差异大 VP-16 ①白蛋白↓，胆红素高→游离药物浓度↑，毒性↑ ?②游离药物％＝1.4×胆红素[mg/dL] －(6.8 ×白蛋白[g/dL]+34.4 简单研究：血浆白蛋白35g/L，剂量30~40%↓ respording patiend (24h)8?m 8?m (代谢快) ③给药方式与疗效有关（浓度1mg/mL） 500mg/ m2. 24h infusion ?46h 50% 2h分5d
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