课件：脂肪与胰岛素抵抗新概念修改PPT课件.ppt

DGAT2-5Leptin抵抗 IRS2 Ob，LP抵抗，AC肥大 DGAT2 Gene 上调WAT DGAT1 Gene 下调WAT DGAT2 Gene 表达↑ LP↓ AC肥大 通过两条途径 肥胖DM2相关的机理 AC→Adipocytokines IR→糖、脂代谢异常 β、c功能障碍 IGT→DM2 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 糖尿病脂代谢异常 FFA-Ox↓ Non-Ox↑ M↑ Β-cell↑ L↑ （Non Ac fat content↑） （ectopic deposition of fat） Lipotoxicity hypothesis 肥胖糖尿病 β细胞脂中毒→DM Pre-Ob Period 5wk Ob ZDF 胰岛结构、功能正常 Ob Pre-DM(7-9WK),胰岛增生，βC团↑4x 高胰岛素血症 DM（10-12WK) TG积聚↑-50X（达峰） βC死亡， βC团显著↓ βC功能大减，DM发生 Unger RH, et al, Diabets,2001,50:S118 J.Denis McGarry,PhD Christopher B.Newgard,PhD 脂代谢异常可能为DM2的主要或原发事件为DM2的基本的病理生理变化 Diabesity Diabetes Mellipitus DM Zimmet, Mc Garry, Newgard 针对糖脂中毒所致IR的治疗 PPARγ/TZD-IR ◎ ↑小Ac, Ins sensitive ◎ ↓大Ac (FFA↓，TNF-α↓） ◎ 抗炎，抗As（抑制α） TZD Selectively promote adipogenesis in sc and not in visceral sites. Enable the redistribution of body fat away fr the “dangerous”ob sites,towards safer sc ones. Time (Weeks) Relative NFκB binding activity * * * After TZD R Time(Weeks) Plasma CRP(ng/ml) * After TZD R 二甲双胍能改善胰岛素抵抗在大鼠中逆转葡萄糖毒性和脂肪毒性 胰岛素分泌 (pg/islet per 30 min.) 90 200 300 mg/dl 培养液中的葡萄糖浓度 Patané et al Diabetes 49, 735, 2000 对照的胰岛细胞 游离脂肪酸培养液中培养48小时 ＋二甲双胍培养液中培养24小时 只在游离脂肪酸培养液中 培养48小时 二甲双胍在体内、外改善脂肪组织的胰岛素敏感性 - 胰岛素受体数目和/或亲和力 - 胰岛素受体酪氨酸激酶活性 - 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式： - GLUT4 的基因表达 - GLUT4 的活性 - 葡萄糖氧化和糖原合成 Cusi DeFronzo Diabetes Reviews, 6: 89-131, 1998 二甲双胍对人体脂肪组织和游离脂肪酸代谢的影响 早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究发现，游离脂肪酸的生成降低20-30%，并改善脂质代谢 (Muntoni et al, 1973-4; Schonborn et al, 1975) 可以使空腹和/或餐后游离脂肪酸下降10-20% ([Reaven et al-1992, Wu-1990, Jeppesen-1994, Abbasi-1997]; Riccio, 1991; Perriello, 1994; DeFronzo, 1991 Gregorio, 1997- only in obese) 用碳14标记的棕榈酸以及非直接性的热量计研究脂质代谢发现，对总体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢没有影响 (DeFronzo, 1991 - no change in lean subjects; Shepherd, 1994 - neither in lean or obese; Cusi, 1996; Johnson 1993; Stumvoll, 1995; Fery, 1997) 对脂肪组织的总体影响似乎比较小。 Direct and Indirect Cardiovascular Protecti