课件：临床药理学个体化药物治疗与精准医学.ppt

案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性 适应症：与5-FU和亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的治疗，或用于5-FU化疗后复发或进展性的转移性结直肠癌； 药理机制：伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢为活性强1000倍的SN38进而抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶，SN38进而由葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1代谢排出。UGT1A1*28/*28导致酶活性降低，清除减慢，可引起4度粒细胞降低或严重威胁生命的腹泻。 PGx标签：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)纯合子使用剂量大于250mg/m2者，需降低30%剂量，此时可根据中性粒细胞计数适当增加剂量。UGT1A1野生型纯合子无需调整剂量。 Pharmacogenetics and genomics.?2014. Barbarino Julia M, et al. Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. Drug SLCO1B1 c.521TT (wild-type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin 80 40 20 5–80 Pitavastatin 4 2 1 1–4 Atorvastatin 80 40 20 10–80 Pravastatin 80 40 40 10–80 Rosuvastatin 40 20 20 5–40 Fuvastatin 80 80 80 20–80 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124 案例：他汀类药物与横纹肌溶解毒性 案例：伏立康唑和严重ADR 基因型 临床意义和用药指南 CYP2C19 PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 监测血药浓度，原则上应将剂量降低至25%左右，有效且防止ADR CYP2C19 IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-45%） 监测血药浓度，原则上应将剂量降低至50%左右，有效且防止ADR CYP2C19 EM：*1/*1（35-50%） 使用正常剂量 CYP2C19 UM：*1/*17, *17/*17（5-30%） 可因血药浓度过低而耐药，如疗效不佳则考虑换药 PGX机制：伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。经CYP2C19代谢，PM者血药浓度过高可引起肝损伤、视觉损伤、心脏毒性、神经毒性和严重过敏反应。 Pharmacogenomics.?2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol.?2009 Feb;49(2):196-204 案例：氟氯西林与严重肝损伤 适应症：葡萄球菌所致外周感染 ； 药理机制：氟氯西林是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抗菌作用。氟氯西林可能导致瘀胆型肝损伤，严重者可致命，常见于女性患者、老年人及长程治疗者。 PGx标签：携带HLA-B*5701等位基因患者与氟氯西林引起的肝毒性间存在强相关性，突变基因型发生严重肝毒性风险增高80倍，需严密关注或者换药。临床上也可采用HCP5基因rs2395029位点代替HLA-B*5701。不携带HLA-B*5701等位基因者可常规使用氟氯西林。 Nat Genet. 2009 Jul;41(7):816-9. 案例：西布曲明与心血管毒性 2010年10月30日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场； 周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢，其基因多态性导致酶活性降低70%甚至完全丧失。 结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加252%，代谢产物增加148%，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。 Clinical pharmacology Therapeutics | VOLUME 86 NUMBER 5 | NOVEMBER 2009 CYP2C19*2和CYP2C19*3 案例：氯吡格雷与心血管事件 基因型 临床意义和用药指南 PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 血小板抑制作用显著降低，心血管事件风险显著增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛） IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-45%） 血小板抑制作用降低，心血管事件风险增大，需换药（普拉格蕾