课件：药理学十四治疗中枢神经系统退行性疾病药.pptVIP

可编辑 可编辑 第十四章系统退治疗中枢神经行性疾病药 主讲：张晓一 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)：又称震颤麻痹是中枢神经系统锥体外系障碍引起的一种慢性脑疾病。临床表现：肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调，伴有识别、知觉、记忆障碍。发病年龄多在50岁以上。 病因：原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 病因学说：多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说 骨骼肌 Ach DA 黑质 纹状体 GABA 丘脑通路 皮质 脊髓前角神经元 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 拟多巴胺类药物： 中枢抗胆碱药物：苯海索 左旋多巴(L-DOPA) 、 ADDC抑制药(卡比多巴) MAO-B抑制剂(司可吉兰)、 DA-R激动药 (溴隐亭)、 促多巴胺释放药物(金刚烷胺) 研究进展 外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定 （MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。 内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（ H2O2 ），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用 MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首 选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病 人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间 或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用 以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展 和传统观念的转变。 一、拟多巴胺类药物 （一）、左旋多巴 1、体内过程 口服L-DOPA 小肠主动转运 其他aa(高蛋白饮食) 90%MAO 破坏 10%L-DOPA 分布外周(血液) 9%外周AADC DA(外周) 不良反应 1%L-DOPA进入中枢 中枢AADC DA 补充纹状体内不足的DA 卡比多巴 (-) 体内DA部分通过神经末梢突触前膜摄取；部分被MAO、COMT代谢。 2、特点 奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。 对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。 改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 3、临床应用 帕金森病治疗:广泛用于各种类型PD病人，对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 肝昏迷辅助治疗:肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 4、不良反应 由于左旋多巴在体内生成DA所致。 胃肠道反应 80%患者有厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）。 不自主异常运动 ：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。 精神障碍 ：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。 （二）左旋多巴增效剂1、卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（enserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用 对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一 定比例制成复方 左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（10