狼疮肾炎患者尿蛋白刺激人近端肾小管上皮细胞转分化的分子信号机制-内科学(肾脏病)专业论文.docxVIP

独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导卜进行的研究工作及取得的研究成果。 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导卜进行的研究工作及取得的研究成果。 据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写 过的研究成果，也不包含为获得南昌文学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 学位论文作者签名：柔昭 签字F1期： 妒6年牛月fJ·同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 南昌大学 有关保留、使用学位论文的规定，有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权壹 垦点堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 蚺藏甏雩与孺需黼赫虢皇瓤．印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 德：本诛欺毳，忖1 l}“人唔筹‘『J砺良f免『两咖乐5玉莹融： 学位论文作者签名：券祝等 导师签名： 【如西 I 签字R期： 砂6年毕月侈日 签字日期：力川年g 月J l===『 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 电话： 通讯地址： 邮编： 狼疮肾炎患者尿蛋白刺激人近端肾小管上皮细胞转分化的分子信号机制 狼疮肾炎患者尿蛋白刺激人近端肾小管上皮 细胞转分化的分子信号机制 硕士研究生：秦晓华 导 师：涂卫平教授 专 业：内科学 中文摘要 肾间质纤维化(tubulointerstitial fibrosiS，TIF)是各种肾脏疾病 进展至肾功能衰竭的共同途径，涉及肾脏固有细胞及炎性细胞的激活和功能 异常等一系列病理生理过程，与细胞因子、生长因子、血管紧张素II、内皮 素、补体、蛋白分解酶、铁、活性氧、磷以及梗阻相关因素等密切相关。近 年的研究发现，蛋白尿在TIF的进展中同样具有重要作用，尿中超过正常范 围的蛋白既是肾脏疾病的标志，也是肾间质纤维化病情发展的最重要的独立 危险因素之一。 正常情况下终尿中的总蛋白含量不超过150mg／24小时，成分有：免 疫球蛋白(IgG、IgA、IgM以及补体等)，白蛋白，微球蛋白(a、D)， THP，视黄醇结合蛋白(RBP)，以及各种具有生物活性的酶等。其中白蛋 白占40％，免疫球蛋白片段15％，其他血浆蛋白5％，肾和泌尿生殖系组 织蛋白40％。在疾病情况下，尿中蛋白的含量增加，组成也发生显著改 变。这种尿蛋白含量和组成的改变势必对肾脏固有细胞产生毒性作用， 引起。肾脏炎症反应及纤维化的发生。目前的研究证实主要通过以下几个 途径对肾小管间质产生损伤作用：(1)大量蛋白通过滤过膜时对滤过膜本 身造成机械损伤；(2)在肾小管内形成管型阻塞肾小管可直接和间接降低 GFR；(3)蛋白的重吸收过程具有竞争性，若一种小分子蛋白滤过增加，将 影响其他蛋白重吸收，从而改变肾小管的正常功能；(4)肾小管蛋白负荷 过重，细胞内过多的蛋白激活多种细胞因子，启动了间质炎症反应；(5) 氮代谢产物氨、一氧化氮(NO)、补体、抗体和溶酶体酶也参与了间质纤 维化；(6)通过上调血管紧张素原和ACE表达，下调肾素的基因表达使肾 内AngII生成增加；(7)激发。肾小管上皮细胞内活性氧的产生，引起氧化 应激损伤。口服牛血清白蛋白制作的蛋白尿动物模型证实蛋白尿的程度 应激损伤。口服牛血清白蛋白制作的蛋白尿动物模型证实蛋白尿的程度 与问质炎症及纤维化密切相关。肾小球来源的尿蛋白可通过多种途径引 起小管问质损伤，其中诱导肾小管细胞分泌细胞因子及趋化物质，引起 闯质炎症细胞浸润是蛋白尿引起肾小管损伤、间质纤维化的重要途径。 许多学者在研究中发现白蛋白、IgG、转铁蛋白、脂蛋白、补体等均可刺 激或损伤。肾小管细胞，引起肾小管细胞分泌多种细胞因子和生长因子 (MIF、MCP—l、ET一1、RANTES、OPN、GM—CSF、IL一1、IL一6、IL一8、PDGF、 TNF—Q、TGF—B等)。 由于以往绝大多数体外试验都用血清白蛋白或纯化白蛋白作为尿蛋 白的代表进行研究，而实际尿蛋白的组成很复杂，用单一的蛋白成分并 不能完全代表体内蛋白尿中多种成分的共同效应。LN患者的尿蛋白成分非 常复杂，其中包括有免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白、13 2一微球蛋白、 Tamm-Horsfall蛋白(THP)、视黄醇结合蛋白(RBP)、溶菌酶等，提示LN患 者的尿蛋白对小管问质的损伤可能更严重。为进～步明确系统性红斑狼疮 肾炎(LN)患者尿蛋白对PTC的作用及其对肾间质炎症、纤维化的影响， 我们提取了LN患者蛋白尿中的总蛋白成分，观察其在刺激体外培养的人 近端肾小管上皮细胞(PTC)转分化过程中，是否有TGF—B／Smads信号 通路的激活?如果有，使用TGF—B 1