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山东大学硕士学位论文 deficiency． words：factor Key 3 山东大学硕士学位论文 遗传性凝血因子X缺乏症的研究 专业： 内科(血液病) 硕士研究生： 王燕明 导师： 侯明 教授 前 言 凝血与抗凝血保持稳态是维持生理状态凝血的重要机制。当其中任何一方发 生缺陷时，凝血机制即被打乱。凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致 的出血性疾病。其病种繁多，分类复杂，多需借助于较特殊的实验室检查确诊。 凝血障碍性疾病大致可分为先天性和获得性两类。前者与生俱来，多为单一性凝 血因子缺损，如血友病等；后者发病于出生后，常存在明显的基础疾病，多为复 合性凝血因子减少，如肝病性出血等。遗传性凝血因子缺陷症主要是由于基因的 突变导致凝血因子合成和／或分泌障碍导致的遗传性出血性疾病。 遗传性凝血因子X缺乏症为常染色体隐性遗传的出血性疾病，临床上较为少 见，一般人群中，纯合的X因子缺乏发病率约在l：1000，000，在近亲婚配率高 的人群中发病率比普通人群增高约8．10倍。由于基因型和临床表现的不一致性， 尤其某些携带X因子突变的患者并无出血表现，因此其确切的发病率仍然未知。 通过对凝血因子x的功能及免疫测定‘1】【21，可将遗传性凝血因子x缺乏症分为3 类：CRM-(I型)即抗原和活性均减低的交叉反应物质阴性，而凝血酶原时间， 活化的部分凝血酶原时间以及Russell蛇毒时间均延长；C跗(II型)，抗原水平 正常或接近正常，而仅X因子的活性减低；CRM州(CRM8)活性和抗原水平均减低， 但活性比抗原明显低。1956年首次报道了这种疾病，之后1957年又发现了一名患 者，之后用最初发现的两名患者的名字命名，因此，凝血因子X也口qStuart- Prower因子。随着越来越多的遗传性凝血因子缺乏症的临床确诊，对凝血因子X 的基因研究亦更加深入。据2007年的人类基因突变数据库统计，目前已经发现的 FX基因突变有109种，包括错义突变91种，剪接点突变7种，缺失突变2种，移码 突变8种，另一个是发生在非编码区的突变。 5 山东大学硕士学位论文 人类凝血因子X，维生素K依赖性血浆酶原，在凝血连锁反应中起重要的 作用131。其前体在肝脏内首先以单链的形式合成。在分泌到循环中时或之后，轻 链从重链上分离，两者之间仅通过Cys89和Cysl24之间的二硫键共价结合。因 此在血浆中，FX是以双链糖蛋1兰t(59KDa)的形式循环。FX由一个以306个氨基 酸残基组成的重链和一个以139个氨基酸残基组成的轻链组成141。酶原形式的 FX其轻链包含三个特征性的结构域，即：富含羧基谷氨酸结构域(GLA区)和 两个表皮生长因子结构域。各自具有不同的功能特性巧1161。GLA结构域包含 主要作用是结合在膜的表面，这在凝血过程中是很重要的～步盯1181。而在钙离 子不参与的情况下，FXa的GLA区不与磷脂表面结合191。凝血因子X的GLA 结构域跟其他的维生素依赖性蛋I刍(FII，FVII，FIX，PC，PS，and PZ)具有高度同源 性，都由11个GLA氨基酸残基，且在所有的这些蛋白中，均在6：7，19：20，和25：26 位置上有3对保守的碱基对。而与其他维生素K依赖性蛋白不同的是，仅凝血 因子X和Ⅸ在位置39存在GLA氨基酸残基。GLA结构域之后有一个短的疏 GLA和 间依赖性荧光实验表明，当钙离子结合于GLA．EGFl界面的时候t101 195)。酶原形式的FX跟活化形式的FX相比，SP区的构