投β内酰胺抗生素d.ppt

* 过敏反应 某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用 * 过敏原 外源性过敏原--蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 β-内酰胺环开环、聚合 * 交叉过敏 β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 * 青霉素的缺点 对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应 * 半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物 取得 重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素 * 6-APA(6-氨基青霉烷酸) 半合成青霉素的原料 * 半合成青霉素的合成 1，酰氯法 2，酸酐法 3，DCC法 * 1.耐酸的半合成青霉素 2.耐青霉素酶的半合成青霉素 3.广谱的半合成青霉素 * 1.耐酸的半合成青霉素 不耐酸的原因是侧链羰基氧上电子云密度过高,解决办法是降低其电子云密度,受青霉素V启发,其侧链含苯氧基,是吸电子基团,可耐酸,根据同系物原理合成了一些耐酸青霉素.另外在α-位引入O,N,X等电负性原子也可使青霉素耐酸. * 2.耐酶的半合成青霉素 受三苯甲基青霉素启发,它具有较大空间位阻,阻碍酶与青霉素作用,保护β-内酰胺环,据此合成了许多较大位阻的耐酶青霉素. 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium * 苯唑西林钠的研究 Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。 侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 * 3.广谱的半合成青霉素 头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N,对G_作用较强,其结构中含侧链氨基,受它启发,研究了带有氨基侧链的半合成青霉素。 得到了氨苄西林,但口服效果差,在苯环对位增加羟基,得到羟氨苄西林(阿莫西林),口服有效. * 代表药物苯唑西林钠 Oxacillin Sodium 耐酸,耐酶,可制成片剂,胶囊,粉针剂,严封,毒性很低. * 氨苄西林钠 Ampicillin Sodium 水溶液不稳定,发生水解,酸碱可加速反应. 第一个用于临床 的广谱口服抗生素. 具α-氨基 +茚三酮→蓝紫色 * 阿莫西林(Amoxicillin) 側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型 * Penicillins的构效关系 * 小结 重点药物 青霉素 青霉素类的结构特点 半合成青霉素 青霉素的构效关系 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * β-内酰胺环 四原子环组成的β-内酰胺环的抗生素 * β-内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团 β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大 使化学性质不稳定 易发生开环 导致失活 * β-内酰胺抗生素的分类 经典 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典 * 非经典的β-内酰胺抗生素 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam） * 结构特征 2位羧基 β内酰胺环 α位酰氨基 并合杂环 * 立体化学 稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类 2S、5R、6R 头孢类 6R、7R * X单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图象 * 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 * 青霉素　 Benzylpenicillin 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林 * 结构和化学名 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 * 青霉素的结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 * 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 * 结构特点 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效 * 生产 用发酵的方法进行制备 天然的Penic