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促心肌血管生成治疗冠心病的研究进展 刘伟强杨光敏(上海市浦东新区浦南医院心内科上海200125) 【摘要】冠心病严重危害人类健康，?部分患者常无法完成血运重建，血管再牛治 疗可能是改善冠心病心肌缺血新的治疗方法及热点。动物研究和临床试验表明， 一些牛长因子、细胞及部分中药均有较好的促血管再牛的作用，给冠心病患者带 来了新的希望。 【关键词】血管牛成 冠心病 细胞因子 【中图分类号1R459.9【文献标识码】A【文章编号J2095-1752(2012)09-0125-02 目前冠心病己成为当代死治疗亡率最高的疾病之一,临床上，许多晚期 冠心病病人对常规药物治疗反应差，或因高龄、病情危重或弥漫性的远端血管病 变而不能承受传统的心肌血管重建治疗(CABG和经皮腔内冠状动脉成形术)；或 经过上述治疗，发牛再狭窄心肌缺血。促冠状动脉侧支循环的形成和开放、血管 牛成治疗己经成为治疗难治性冠心病和慢性心力衰竭的重要的新的研究热点，木 文将概述目前国内外关于促冠心病血管牛成治疗的研究现状。 1血管新生的机制 从发牛学和组织学的角度看，血管再生从广义上可以分为两种。其一是 血管发牛(vasculogenesis),即发育初期内皮细胞的前体细胞一血管母细胞发育成 新的脉管系统「另一种是狭义的血管新牛(angiogenesis),即从组织中已存在的血 管系统的内皮细胞增殖，以及游走而形成新的子代血管支。动脉牛成 (arteriogenesis)是指狭窄?且血流量降低的血管在剪切应力(shear stress； SS)和单核 细胞浸润的刺激下，内径扩大，血管结构和血流恢复正常。目前研究表明，出牛 后的血管再牛都是血管新牛所引起的，但循环血液中流动的血管母细胞则参与血 管发牛，缺血心肌形成侧枝循环的初期反应主要是血管发牛，其后才有血管新生 的参与。血管再生性治疗，乂称治疗性血管再生、分子搭桥术或生物搭桥，可形 成和开放冠状动脉侧支循环，减轻心肌缺血，防止细胞坏死，预防和延缓缺血性 心肌和室壁瘤的形成，改善病人的临床症状和预后。运用基因工程的方法将具有 促血管生成作用的生长因子引入心肌组织，促进缺血心肌组织、血管的生长和侧 支循环的形成，建立起“基因桥”，将是一种非常有前途的治疗方法⑴。而血管 新生过程中血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等血管生 成因子均参与诱导缺血组织的血管新生。 2促心肌血管再生的方法 2.1促血管生成的生长因子 VEGF、FCF等生长因子在血管生成中发挥了重要作用，部分已应用于临 床并取得了肯定的疗效。VEGF不仅具有增强血管内通透性和促进增殖游走的功 能，缺血组织分泌的大量VEGF还能够促进血管再生。研究显示，在缺血的心肌 或者血管内直接注射VEGF的质粒，编码VEGF基因的腺病毒载体，具有诱导侧 支血管的形成、增加缺血部位血流灌注的作用［2］。研究表明，VEGF治疗可以使 缺血部位心肌组织中毛细血管和小血管的数量明显增加，在心肌急性缺血过程中, 患者血浆中VEGF显著升高，调节缺血心肌侧枝循环的血流，提示VEGF注射治 疗可能是治疗冠心病的新的治疗方法⑶。FCF是另一种生长因子，至少包括9种 亚类多肽，其中酸性FGF（aFGF）和碱性FGF（bFGF）研究最为清楚。二者具有高度的 蛋白均一性.并且均不具有分泌信号系列，在体内的释放可能来自死亡细胞或经 不明的机制介导，基本的FGF直接作用于平滑肌细胞及血管内皮细胞，但无细胞 特异性。bFGF是高效能的血管再生刺激因子，在不同的动物模型中都可引起血 管再生。bFGF的重组蛋白在临床前实验中，被证明有显著的血管再生作用，改 善缺血动物模型的心脏功能［4］。临床试验显示，在难以血运重建的冠心病患者 心肌梗死边缘心肌内注射VEFG/FGF,随访5个月及12个月后，可显著改善患者 运动耐受程度及临床症状⑸。还有学者认为，FGF —2比VEGF更能有效改善缺血 心肌侧枝循环灌注⑹。 2.2促血管生成的细胞 出生后个体中新生血管的产生机制以往被认为是“血管发生”，即新血 管的产生源于已经存在的内皮细胞的增殖和迁移。然而，内皮祖细胞（EPCs）的 分离使我们认识到新的机制一一血管生成，即：来源于骨髓的EPCs增殖、趋化、 分化，参与新生血管的形成 ⑺。有研究显示，大鼠骨骼肌中分离出组织特异性 干细胞/祖细胞，具有分化为肌细胞和内皮细胞的潜能。Tamaki等⑻ 从骨骼肌 的间隙中分离CD34+/ 45 — （Sk?34）细胞，经培养后其可分化为内皮细胞、肌源细 胞。移植入体内后，可完全分化为血管内皮细胞和骨骼肌纤维，提示我们EPCs 可能有骨髓以外的其他来源。Murayama等⑼的实验更直观的向我们展示了骨髓 分化EPCs对成体血管再生的作用，其定量分析显示骨髓来源EP