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多索茶碱的药学研究概述 国外医药一合成药生化药制剂分册2001,22(2) 名萦荼碱呐药理学矶穿棚述 中国医科大学实验技术中心一部李丽综述詹丽芬梁再赋审校 综述 摘要多索茶碱作为一种新的平喘镇咳药，其作用机理与茶碱不同，舒 张支气管平滑肌的作用比茶碱强，具抗炎性?且无中枢神 经系统，心血管及消化系统不良反应其药物动力学研究也有报道. 美■词多索茶碱茶碱药效学药物动力学 索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘镇咳药，化 学名为7_(1,3 一二氧戊环_2_基屮基)_3,7 —二氢丄3?二 甲基?1H.卩票吟一 2.6 —二酮. m 多索茶碱 本品可松弛平滑肌，具有平喘作用,临床上用于治 疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状，与 传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低,治疗效 果是氨茶碱的10?15倍，起效快,末见本品引起的成瘾 性和对中枢神经系统，胃肠道及心功能等的影响?本 品的台成及代谢早在80年代初便在意大利开始研究，我 国于1995年初见报道?目前尚未投入使用?从作用来 看，本品在减慢心率，改善通气,降低气道反应方面都 优于茶碱［2-41,有很好的临床应用前景?本文对其药物作 用机制，药效，代谢及不良反应分别作一简要概述. 1作用机理 许多黄瞟岭类药物，如茶碱和咖啡因，都有较强的 松弛支气管平滑肌的作用?同时还能刺激中枢，加快心 率，增加尿钠分泌,胃酸分泌和腊肪分解?对心脏的作 用尤其明显?可能的解释是:(a)黄卩票岭类衍牛?物抑制磷 酸二酯酶，导致细胞内cAMP累积J:(b)直接作用于细 胞内储钙池，释放钙;(c)释放儿茶酚胺;(d)阻断腺昔 受体?腺昔作为细胞代谢过程中能量通路的中间物， 在酶促反应中必不可少?黄瞟岭衍生物是腺首的竞争性 抑制剂，竞争腺昔的A1,A2受体，从而拮抗腺昔的作 用?引起心脑血管的不良反应?药理和生化实验已经证 实了甲基黄n票岭衍生物如茶碱和氨茶碱与腺昔受体的相 互作用，而这种作用是产生中枢及外周不良反应的原因 之一?本品与茶碱类似?也能抑制中枢及外周的磷酸二 酯酶，使cAMP增加，发挥其抗支气管痉挛作用J,但 是,几乎末见中枢和心血管的不良反应?研究证明，本 品对腺昔受体缺乏亲和力，因为?本品与受体竞争结 合的浓度远远超过其发挥正常药理作用的范围?此外， Franzone的实验表明，本品不影响细胞内钙库对钙的储 存和释放?也不影响钙离子流入细胞?不与钙拮抗剂竞 争受体，而茶碱则恰好与其不同?因此，末见本品产 生类似其他甲基黄卩票岭衍生物典型的心脑血管不良反 应. 2药理 2.1对支气管和平滑肌的作用 本品抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍. 体内外实验都已证明一，本品有极强的抗支气管痉挛作 用，效果比茶碱显着?作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和 组胺气雾剂诱发的咳嗽,临床效果显着.Dolcctti等1对 静脉注射本品治疗急性气道阻塞性疾病与安慰剂作了比 t..lll眷眷落;赢蠢?氨： i www.pharmagate.c.m 较.10例年龄为26?79岁的病人，静注本品200rag,分样,对运动行为的 影响，小鼠氨茶碱(6~24m)腹腔 别在给药的2,4,64,时测量一秒钟用力呼气量(FEvl),给药呈剂量依 赖性增加，而同样剂量的本品对小鼠则无 与未使用药物时及安慰剂组相比，差异显着,且未见不影响?通过观察 动物举止和描记皮层诱发电位,De 良反应发生?Sami等T观察到，经本品腹腔给药，大鼠无癫痫表现， 2.2抗炎作用而等摩尔剂量的茶碱和咖啡因则可诱发癫痫症状. 据报道…，本品能抑制血小板活化因子（PAF）的作2.5对消化系统的 作用【1 用?在离体灌注豚鼠肺时，本品抑制PAF诱导的支气管Lazzaroni等对 治疗剂量的氨茶碱和本品对胃酸分泌 痉挛及TX类活性物质释放进入体循环，抑制PAF引的作用作了比较. 对12例十二指肠溃疡病人进行双盲交叉 起的胸膜炎，抑制胸膜腔的白三烯释放，具有抗炎作研究 ,6例静注（1小时内）氨茶碱240mg或本品200mg, ■ 引起前呼吸道损另 6例静注（1小时茶碱240mg或本品4加Illg较害有预防作用 ，同时也有炎症预防作用?…一…一 2.3对??血管作用注射后1小时的胃酸分泌量?氨茶碱刺激胃酸排出量 平 在临床研究中，慢性阻塞性肺病患者使用本品未见均为213%,刺激 胃液排出量平均为129%,与基础值相 任何有临床意义的心血管参数的改变川?离体实验证比差异极其显 着.而静注本品并不刺激胃酸或胃液增I明?，本品即使在远高于治疗浓 度的情况下，也没有类加?（本品200mg:胃酸排出量增加4%,胃液排出 量增 1篡芝餐良品篓不加10%;400mg,胃酸排岀量增加25%,胃液排岀量增 同作用可用以下实验证实?在豚鼠心房的离体实验中