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分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据研究 摘要：目的将分层线性模型应用于中药新药多中心 临床评价中，对重复测量数据的适用性与可行性进行探究。 方法理论研究部分对分层线性模型的基本概念和原理进行 阐述，并对传统统计学方法和分层线性模型应用条件进行比 较；实证研究部分采用某中药新药多中心临床试验的具体数 据，应用分层线性模型对中医证候积分这一指标进行分析。 结果 最终结果分层线性模型将重复测量时间（time）与组 别（group）的交互作用（groupXtime）作为随机变量带入 模型，统计结果中组别、重复测量时间和交互作用变量均有 统计学意义，交互作用结果t=2. 65, P=0. 008 lo在整个治 疗过程中试验组均值降低8. 5分，对照组降低7. 47分。治 疗结束时，试验组的中医证候积分均值为2.46分，对照组 为3.31分，试验组低于对照组。将统计结果结合中医证候 积分均值变化趋势可认为，试验组的疗效不低于对照组。结 论 通过对比数据要求、应用条件和分析结果，分层线性模 型可作为一种有效模型引入中药新药多中心临床评价中。 关键词：中药新药研究；多中心临床试验；重复测量; 分层线性模型 D0I： 10. 3969/j. issn. 1005-5304.2014.03.008 中图分类号：R2-05文献标识码：A文章编号： 1005-5304 (2014) 03-0024-05 基金项目：北京中医药大学自主选题项目(2010-X-018) 通讯作者：高莉敏，E-rna订：limingaol88@163. com 随着人们健康意识的不断提升，用药的安全性和有效性 已经成为普遍关心的问题。目前我国中药新药安全性和有效 性的证据主要来源于临床试验[1],为满足对受试者多项指 标变化的动态观察[2],临床试验多采用多中心重复测量的 方式进行，所得数据常常伴有中心效应和重复测量的特点。 这些数据特点不能满足t检验、重复测量方差分析等传统统 计学方法的应用条件，在分析结果中造成一定的偏倚。此外, 中药新药的评价常结合中医证候积分来进行，而中医证候积 分是多个单项中医症状评分之和，是综合指标，需要更详尽 的分析结果。基于中药新药多中心临床试验的数据特点和目 前应用的统计学方法所存在的问题，本研究将分层线性模型 引入中药新药多中心临床评价中，在假设不存在中心效应的 情况下，探讨分层线性模型对重复测量因素进行评价的适用 性与可行性。 1方法 1. 1理论研究 1.1.1分层线性模型的提出和引入分层线性模型又称 为多层线性模型、随机系数模型、方差成分模型等。由于该 模型能够很好地处理嵌套结构数据和重复测量数据，在早期 多被应用于存在大量重复嵌套数据的社会学和心理学领域。 20世纪80年代中期，伴随着统计科学和社会科学定量分析 的发展，分层线性模型分析技术水平也有了大幅度提高［3］, 它可以对个体所隶属的上层组织单位进行分析［4］,并可以 为研究提供更多具体信息使结论更加全面系统［5］,因此在 纵向研究和重复测量设计的研究中，越来越多的研究应用分 层线性模型进行分析［6-9］ o目前，其应用逐步向教育、医 疗、药品评价等领域广泛扩展。2007年，吕氏等［10］通过对 分层线性模型原理的探讨将这种方法应用于医学领域的研 究中；中国人民大学统计学院易氏等［11］将其应用于中医临 床疗效的评价中，并对模型的应用做了较详细的说明。2000 年，任氏等［12］将这一统计方法应用于多中心临床评价中， 对5个临床单位的某种国产药物疗效进行了评价。但该方法 对于中药新药多中心临床试验中中医证候积分这一指标的 评价应用较少，还需进一步探索尝试。 1.1.2分层线性模型的基本原理 分层线性模型的基本 形式包括3个公式：、、。其中，是截距，即X=0时Y 的值；是线性回归系数；代表残差；下标i代表第一层的 单元，j则代表第一层的个体所隶属的第二层单位；和分 别是和的随机成分，分层线性模型涵盖了对随机因素的分 析，是区别于普通线性模型的最主要特征。所谓随机效应是 相对于固定效应而言的。固定效应是指研究因素仅限于研究 设计中的几类因素，不具有推广性。而随机效应是指研究因 素不仅限于研究中的几类，还要通过这一因素推广到更大的 范围。分层线性模型可将中药新药多中心临床试验中的中心 效应和重复测量作为随机效应进行分析，更符合这两类因素 的实际情况。 1. 1.3与传统统计学方法应用条件的对比传统统计学 方法分析重复测量数据通常采用t检验和重复测量方差分析 等。t检验基本假设是线性、正态、方差齐性和独立性。而 多中心临床试验存在中心效应，不能保证各中心间的方差齐 性。同时重复测量资料同一个体内的多次测量值之间存在较 大相关性［2］,不满足独立性假定；重复测量的方差