端粒酶蛋白催化亚基 hTERT 与头颈肿瘤的相关研究进展.docxVIP

端粒酶蛋白催化亚基(hTERT)与头颈肿瘤的相关研究进展 熊子云 强笔 杨明高刘燕青田兴德 (长江大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科湖北荆州434000) 【摘要】端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的RNA酶，其基木组成成分主要有 两种：一种为功能性RNA,作为合成端粒DNA的模板；另一种是一类特殊蛋白 (端粒酶催化亚基，hTERT),具有高活性催化作用和逆转录活性。近年来的研究 发现，作为人端粒酶催化组分的hTERT在正常细胞中的表达受到多种相关机制的 抑制，但在永牛化细胞、肿瘤细胞等分裂不受抑制的细胞中却存在过表达现象, 提示hTERT是控制端粒酶活性的重要因素，因此，研究端粒酶蛋白催化亚基在头 颈肿瘤细胞分裂周期中的活性表达对于该类疾病的治疗与控制均有十分显著的 意义。 【关键词】端粒酶端粒酶蛋白催化亚基头颈肿瘤细胞周期催化作用 【中图分类号］R73-3【文献标识码】A【文章编号］2095-1752 ( 2012 ) 21-0088-02 恶性肿瘤严重威胁人类健康，是医学科学领域中的重大科研课题，目前 我国每年约有200万新发恶性肿瘤病例，其中约有130万例死亡，成为我国的第 二大主要死因［1］。近年来多数文献研究均认为，肿瘤细胞永牛化的“端粒■端粒 酶学说”科学性及可信度均较高，该学说认为，恶性肿瘤中，均有90%甚至更高 端粒酶蛋白催化亚基(hTERT)的活性表达，而大多数正常体细胞无端粒酶蛋白 催化亚基的活性，由此可见端粒酶蛋白催化亚基在肿瘤细胞中的活性表达具有重 要的意义［2］。 1.端粒和端粒酶的发现 2009年，在瑞典卡罗林斯卡医学院，伊丽莎白？布兰克波恩 (ElizabethH.Blackburn)卡罗尔?格雷德(CarolW.Greider)以及杰克?绍斯塔克 (JackW.Szostak)等3位美国科学家以研究端粒和端粒酶的发现获得了诺贝尔牛 理学或医学奖，并提出了线性染色体末端复制的机制［3］。追溯到20世纪30年 代，曾分别于1946和1983年获得过诺贝尔奖的美国科学家赫尔?曼缪勒 (HermannMuller)和芭芭拉?麦克林托克(BarbaraMcClintock)就观察到染色体 末端的某种特殊结构，他们将其命名为端粒(telomeres)o曼缪勒和麦克林托克 认为，端粒有可能对染色体有一定程度的保护作用；但是二人的研究并未对端粒 的本质和具体作用方式提出进-步解释。随着科学技术的进步,20世纪70年代， 科学家们对遗传物质DNA结构有了进一步的发现，AlexeyOlovnikov和发现DNA 双螺旋结构的诺贝尔奖获得者JemesWatson几乎同吋提出了染色体的“末端复制 问题”。两位科学家认为，DNA聚合酶无法将染色体末端完整地复制，而若想保 证染色体的完整复制，必须存在--种特殊的确保机制⑺。20世纪80年代，伊丽 莎白?布兰克波恩和杰克?绍斯塔克进行合作，对端粒进行了鉴定了，确定其为染 色体末端的一种特殊结构。之后，布兰克波恩又与卡罗尔?格雷德发现了合成端 粒DNA的端粒酶的活性⑷。端粒和端粒酶的发现阐述了染色体末端复制的机制 及其在染色体保护、遗传稳定性维持方面的中心作用，也为人们认识细胞的生命 过程、延缓衰老和遏制肿瘤的分子机制指明了方向。 2 ?端粒酶蛋白催化亚基的生物学特性 端粒是位于染色体末端，由DNA简单的串联重复序列组成的一种特殊 结构，由于DNA聚合酶不能完全复制端粒，随着细胞分裂的进行其长度逐渐缩 短。端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白，通过识别并合并于富含G的 端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒，端粒DNA的合成以端粒酶RNA为 模板，由端粒酶的反转录亚基催化，最终合成的端粒重复序列加在染色体的末端 ⑸。 人端粒酶的基本组成成分主要有两种：一个组分为功能性RNA (htr/hTERC),可作为合成端粒DNA的模板；另一组分是端粒酶催化亚基(human telomerase reverse transcriptase, hTERT),它具有高度催化和逆转录活性。无论端 粒酶是否存在活性，作为模板的RNA在所有组织中均为高表达。而另一组分 hTERT在正常细胞中的表达则会受到显著的抑制，但是在永生化细胞、肿瘤细胞 等分裂不受抑制的细胞中却存在高表达现象，提示hTERT是控制端粒酶活性非常 重要的因素［6］。由于端粒酶活性在人体胚胎发育的过程中逐渐消失，岀生后， 人体绝大多数体细胞并无端粒酶活性，而随着体细胞不断分裂增殖，端粒长度也 随之缩短。当端粒缩短至一定程度吋，细胞无法维持正常的端粒结构，随即出现 细胞衰老，此吋若细胞衰老调控机制出现失控，则会出现端粒的极限缩短，并进 一步导致细胞死亡、癌变等变化。端粒酶在细胞癌变的过程中会被重新激活，再 次作用于端粒以维持其