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癌症病人术后主动特异性免疫治疗 发表者：张文忠（访问人次：933） - NDV修饰自体肿瘤 细胞疫苗 中国医药生物技术协会科技部李刚毅 中国人民解放军总医院肿瘤内科韩小红 北京朝阳慈济医院生物治疗中心许丽南 主 题词：自体瘤苗（ATV）新城鸡瘟病毒（NDV） T细胞（Tcell）主动特异性免疫 治疗（ASI） 英文缩写：HN神经氨酸酶 濮阳市油E总医院普外科张文忠 ATV-NDV NDV修饰口体肿瘤细胞疫苗 TAA肿瘤相关抗原 TATA肿瘤相关移植抗原或肿瘤［排斥抗原 TCR抗原特异性T细胞受体 MHC主要组织相容性复合体 MLTC混合淋巴■肿瘤细胞培养 CTL细胞毒T淋巴细胞 一、概述 在肿瘤基因治疗中，经常采用的手段就是利用病毒作载体，将保护性或治疗性基因直 接转移至肿瘤细胞制成瘤苗，但这种手段常受到可感染细胞的数量、组织选择性和应用安全 性的限制。本文介绍一种更加安全、有效和组织选择性好的感染人肿瘤细胞的方法-新城鸡 瘟病毒（NDV）,它是一种禽类的副粘液病毒，具有多组织亲和性（pleiotropic）的免疫刺激 特性，能在肿瘤细胞质屮选择性地复制而不依赖于细胞的增殖，使用安全。作为一种佐剂, 这种病毒临床使用最显著的特点就是它具有诱导T细胞共刺激活性、防止无能诱导和诱导 局部趋化因子（如：RANTES IP-10）和细胞因子（如：IFNa、0, TNFa）的产生。因子 影响T细胞的募集和活化。 利用病毒来治疗肿瘤的概念可以追索到本世纪的早期，当时许多有意义的发现引起了 人们极大的兴趣，这就是许多肿瘤患者在自然病毒感染后出现肿瘤缓解和自愈现象。（1?3） 例如：腮腺炎病毒（4）和风疹病毒（3）感染。从此，便开始了将不同病毒用于临床治疗的 尝试，但是，引起了一系列严重问题和副作用，特别是神经毒作用和由于中和抗体的产生而 导致的无效。1994年德国国家癌症研究所的杂志社论（5）标志着利用病毒治疗的新纪元。 在这篇社论中，NDV被认为是最有希望的治疗性的病毒。 以NDV为基础的疫苗已经成为极具经济价值的曽医药，许多国家已用它保护由致病 性NDV引起的非典型性禽类疾病（6）o长期以来，人们已经很清楚的知道NDV具有抗哺 乳动物（包括人）肿瘤的形成（7）和免疫刺激的特点（8、9）。与其它类病毒相比，NDV 具有相对安全的优点，许多感染过NDV的农场主和实验室工作人员都有这样的经验，即使 是感染了野生型的NDV也只是引起轻微的疾病，如轻度关节炎和喉炎。 利用NDV治疗人类肿瘤有三种不同的概念-病毒治疗、非特异性免疫治疗和主动特 异性免疫治疗。早期的病毒治疗主要是采用NDV73T和NDV Italian两种溶解性毒株，如 NDV73T它能感染人所有类型的肿瘤细胞并在其屮复制，引起细胞与细胞的融合和多核体的 形成，最终导致肿瘤细胞死亡。由于NDV不能在正常细胞中复制，因此，人们就注意到了 NDV介导的对人肿瘤细胞的选择性杀伤作用（10）。在裸鼠实验中，人们观察到了，经过 NDV局部治疗后，人异种移殖瘤溶解和完全缓解（11）。但是，这种利用病毒直接注射治疗 肿瘤的方法没有进入临床应用，仅限于局部治疗，因为由于人血清中和抗体的存在，病毒不 能到达肿瘤转移灶。德国癌症研究中心的进一步实验证实，在人黑色素瘤裸鼠转移模型中， 利用NDV Italian毒株进行系统治疗，没有观察到抗转移效果（12）；利用NDV治疗人肿瘤 的第二个概念就是非特异性免疫刺激。在匈牙利，这种治疗方法己经进入临床评估阶段，他 们将减毒的禽类病毒疫苗（吸入剂）用于晚期肿瘤病人的治疗。良好的临床应用结果已经发 表（13）。在体外将非溶解性毒株NDV ulster感染的人黑色素瘤细胞在注射裸鼠前与过量的 非感染黑色素瘤细胞混合后，发现不能发生种植反应。这表明非特界性免疫刺激作用具有很 强的抗肿瘤旁观者效应。（12）这就是众所周知的，NDV能激活人免疫细胞产生细胞因子（8、 9）和抗肿瘤CTL （14）；第三个概念就是利用NDV作为有效肿瘤疫苗的生物佐剂。其目的 就是联合应用疫苗表达肿瘤相关抗原（TAAs）的特异组份和增加肿瘤细胞免疫原性的非特 界组份。在早期的开拓性研究工作中，William A.Cassel用肿瘤溶解性毒株NDV73T制备黑 色素瘤裂解物疫苗用于临床治疗（15、16）,他在一系列的模式系统中（17）观察到病毒增 强了裂解物的抗原性。1983年和1992年，他发表两个令人振奋的改善长期生存率的报告。 在这个报告屮，83例II期恶性黑色素瘤病人术后接受免疫治疗的五年生存率到达69%而没 有接受接种的病人五年生存率只有17% （15、16）。八十年代初，徳国癌症研究中心的 Schirrmacher教授开始了设计利用非溶解性毒株修饰肿瘤细胞的活细胞疫苗的研究。从此，