DC和CIK细胞与肿瘤免疫治疗.doc

DC和CIK细胞与肿瘤免疫治疗 DC和CIK细胞在肿瘤免疫治疗上应用 易平勇 湖南省肿瘤医院内五科 一、肿瘤免疫治疗的必要性 肿瘤治疗面临复发与转移的重大难题，免疫治疗与化疗、手术、放疗 有机结合，通过调动机体自身的抗肿瘤免疫能力，达到清除体内不同部位 的微小残留病灶、防治肿瘤复发与转移的作用。 1?肿瘤免疫编辑 ?2002年Schreiber和Dunn等首次提出该学说。免疫系统和肿瘤相互 作用中，免疫系统发挥了免疫监视和免疫逃逸的双重作用，肿瘤细胞经历 清除、平衡和逃逸三个过程。 ?免疫逃逸：部分肿瘤在发展过程中经历了免疫系统的重塑，其免疫 表型发生改变，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸免疫系统知别和攻击。 肿瘤发生过程中的免疫编辑过程 肿瘤细胞逃逸免疫攻击的机制 ?低表达MHC ?肿瘤抗原改变，低或弱的免疫原性， ?肿瘤细胞分泌抑制因子诱发宿主免疫抑制 ?阻止免疫效应细胞接触肿瘤细胞的牛理屏障 ?专职APC功能缺陷，与抗原提呈相关基因表达下调，缺乏共刺激因 子或黏附分子 ? T细胞对肿瘤特异抗原耐受 免疫治疗的策略 1调动和增强机体抗肿瘤免疫活性 2增强肿瘤细胞免疫原性 3打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态 免疫治疗的类型 主动免疫治疗 ?概念： 利用抗原性疫苗对耍机体进行免疫接种，诱导产生特异性免疫应答或 免疫耐受，达到治疗目的。 ?特点：见效慢，维持时间长 如肿瘤疫苗等。 被动免疫治疗 ?概念：人为提供现成免疫效应物质（抗毒素、丙种球蛋白）或免疫 效应细胞，直接发挥免疫效应。 这种免疫力是通过被动输入方式获得。 被动免疫后效应分子虽可立即发挥免疫效应，但不能产生记忆 反应，其保护作用是短暂的。 治疗性疫苗是近年建立和发展起来的免疫治疗新概念 ?治疗对象难治性的疾病：女山肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植 排斥、超敏反应等。 ?作为一种特殊的治疗药物，相对预防性疫苗，利润率要高得多，而 市场竞争也相对较少。 两者概念和机理 主要类型 治疗性疫苗作为一种新兴的以治疗为冃的的疫苗，在设计思路、制备 手段和应用技术方面均体现多元化、多层面和与现代分子牛物学及细胞学 技术密切结合的特点，其复杂程度远远超出传统的预防性疫苗。 ?□细胞疫苗：主要有肿瘤细胞和DC细胞疫苗。 ?□蛋白质疫苗：抗原蛋白，融合蛋口，合成肽。 ? □载体疫苗：病毒载体，细菌载体 ?□基因疫苗：DNA疫苗，RNA疫苗，可复制型DNA疫苗 二、DC疫苗 ?树突状细胞，Dendritic Cells (DC),是目前发现的体内最强的专职 抗原提呈细胞，在抗肿瘤免疫反应中，能将肿瘤抗原递呈给T细胞，引发 机体产生抗肿瘤的免疫应答反应。 ?利用DC疫苗，启动机体的主动免疫机制，激活免疫杀伤细胞，直 接清除体内的肿瘤细胞，产生长期特异性抗肿瘤免疫记忆细胞，监控和清 除新生肿瘤细胞，预防肿瘤复发。 DC特点 是抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞 高水平表达MHC?I I类分子； 表达参与抗原摄取和转运特殊膜受体； 有效摄取和处理抗原，迁移至T细胞区; 活化未致敏T细胞； 抗原提呈效率高。 DC来源 1、 髓源性DC：是指由骨髓和脐血屮CD34+造血祖细胞生成的DC。 2、 血源性DC：从外周血单个核细胞来源，在GM-CSF和IL?4作用下 可转变为DCo DC的分化 1、 细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM?CSF、TNF-a 促进DC分化；IL?1、IL-6和ILJ2辅助DC成熟；DC的成熟也受其自 身表达的黏附分了的影响。 2、 DC表面标志：CDllc+DC属于血液成熟的DC, CDllc _ DC为低水 平表达黏附分子的非成熟DCo DC的迁移与成熟 DC的成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力 则明显增强。 成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。 定居 DC的分布与分类 1、 淋巴样组织中的DC：滤泡DC、并指状DC和胸腺DC 2、 非淋巴样组织DC：郎格汉斯细胞和间质细胞 3、循环的DC 滤泡DC :淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要APC,是参与再次免疫 应答的重耍细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细 胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。 并指状DC :分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要 APCo为郎格汉斯细胞衍生而来。 胸腺DC： 位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短， 仅2?3周o 郎格汉斯细胞:位于表皮和胃肠上皮细胞。 间质性DC：主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的 毛细血管附近。 循环DC :主要包括血液DC和淋巴DC。具有较强的摄取抗原能力, 能在体外自发地与T细胞形成DC?T细胞簇，激活未致敏T细胞，启动初次 免疫应答。 DC生物学特殊性 形态上呈树突样；