105、个体化药学基因检测及质量控制.pdf

个体化药学基因检测及质量控制 2016.3 Outline 药物基因组学 检测技术 质量控制 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 第一部分：药物基因组学 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 个体化用药意义 长期以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的 剂量服用同样的药物。但科学的发展已经使人们认识到， 药物反应（包括疗效和毒性）存在着极大的个体差异。 解决药物治疗过程中疗效和/或副作用个体差异的问题 • 具体的药物对具体的患者适用不适用,药物选择 • 具体的患者对具体的药物敏感不敏感,剂量选择 • 药物配伍时的相互作用的强弱,处方选择 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物基因组学（ 研究基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系，即基因 本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。 药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因 变异与药效及安全性的关系。 不以发现人体基因组基因为主要目的 简单运用已知的基因理论知识改善病人的治疗 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物基因组学（ 20世纪50年代，科学家发现不同遗传背景会导致药物反应的差异。 20世纪80年代，发现基因组中每500-1000个碱基存在1个变异，即 基因位点多态性。许多药物相关酶基因具有多态性，并由此建立药 物基因组学。 20世纪90年代，世界上第一家基因与制药公司成立，研究药物基因 组学。 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物相关基因的分类 • 基于目前的认识，药物相关基因大致分为四类： 参与药物代谢过程的酶 与药物结合的受体 药物转运相关的膜通道 信号传导相关的蛋白质 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物代谢酶 药物代谢即药物生物转化，可分为2相： 第I相：通过药物分子的氧化、还原、水解等引入极性集团。需要有 药物代谢酶的催化，其中最主要的代谢酶是细胞色素P450 （CYP） 系。 第II相：极性集团与受体内源性成分结合，生成极性强、水溶性好、 药理惰性的化合物。催化该反应的酶主要是硫嘌呤甲基转移酶 （TPMT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽-转移酶（S GST）等。 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物代谢酶—P450家族  目前临床所用的药物中，约80%的I相代谢反应由CYP 谢的主要酶系。 有报道的由于基因多态性引起的不良反应中，80%是被CYP酶催化的药物。  目前已发现至少有53个CYP基因，其中有显著意义的基因多态性的酶有 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A、CYP2D6等。 CYP3A催化许多内源性物质的代谢，如睾酮及可的松的β-6羟化代谢。- CYP2C19 CYP2C9参与华法林、醋酸香豆素、甲苯磺丁脲等药物代谢。 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物代谢酶—P450家族 上海市临床检验中心 Shanghai Center for Clinical Laboratory 药物代谢酶—P450家族