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伊曲康唑— 侵袭性真菌感染治疗的首选 目录 ? 伊曲康唑简介 ? 伊曲康唑产品特点 – 化学结构 – 作用机制 – PK/PD – 体外药敏 ? 伊曲康唑 — 侵袭性真菌感染 (IFI) 治疗首选 – 广谱 – 高效（经验 / 预防 / 确诊治疗的临床研究） – 安全 – 经济 伊曲康唑研发上市历史 ? 80 年代化合物合成 ? 伊曲康唑胶囊 1986 年国外上市， 1993 年 10 月中国上市 ? 伊曲康唑口服液 1997 年国外上市， 2004 年 8 月中国上市 ? 伊曲康唑注射剂 1999 年国外上市， 2003 年 9 月中国上市 Itraconazole H 3 C N N N N N N N N O CH 3 O O O H Cl Cl 伊曲康唑剂型 ? 胶囊 - 部分病人吸收不规则 ? 口服液（环糊精赋形剂） - 生物利用度提高（增加 30-60 ％） - 不受胃 pH 影响 - 局部反应 ? 静脉注射液（环糊精赋形剂） - 2000 年 2 月投放市场 - 快速达到有效血浆浓度 1 、 安瓿 2 、盐水袋 3 、延长管 斯皮仁诺 ? 注射剂的独特包装 羟丙基 - β - 环糊精的结构是脂溶转化为水溶的关键 O O O O O O O O O O O O O O R OH O R OH OH OH O R HO HO R O HO HO HO OH OH OH O R OH HO HO R O 环糊精的结构式 环糊精包被药物示意图 伊曲康唑化学结构 International Journal of Antimicrobial Agents.2000;15:159-168. β - 环糊精技术提高了伊曲康唑的生物利用度 伊曲康唑口服液相对于胶囊的生物利用度（健康志愿者单剂量给药） 相 对 生 物 利 用 度 （ % ） 伊曲康唑的作用机制 乙酰 辅酶 A 真菌细胞壁 伊曲康唑 真菌细胞膜 角鲨烯 羊毛 固醇 角鲨烯 环氧化物 14- 去 甲基 羊毛 固醇 甲基 戊酸 麦角固醇 14α - 脱甲基酶 麦角固醇合成途径 ERG11 基因 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 27:327 – 334 伊曲康唑阻断真菌细胞膜的合成 伊曲康唑的 PK/PD 特点 组织器官浓度高 Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2001) 26, 159-169 给予伊曲康唑（单剂量 200 mg ）后组织浓度和血药浓度比值 伊曲康唑的 PK/PD 特点 独具活性代谢产物，浓度为原药的两倍 Reynes J, Bazin C, Ajana F, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997; 41: 2554-8. A 组： 12 名非 AIDS 患者， CD4 + 细胞 200/mm 3 B 组： 11 名 AIDS 患者， CD4 + 细胞 100/mm 3 血 浆 浓 度 ( n g / m l ) 伊曲康唑与羟基伊曲康唑的血药浓度变化趋势 伊曲康唑的 PK/PD 特点 活性代谢产物具有与原药相当的抗真菌活性 常用抗真菌药物代谢物比较 参数 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 代谢产物 无活性 羟基伊曲康唑 , 有 活性 伏立康唑 - 氧化氮 芥 , 无活性 无活性的肽 伊曲康唑： ? 主要代谢产物：羟基伊曲康唑 - 具有和伊曲康唑的相当的活性 - 浓度是伊曲康唑的 2 倍 伏立康唑： ? 主要代谢产物： N- 氧化物 - 在血浆中约占 72% - 该代谢产物抗菌活性微弱 Ref: FDA 核准说明书 念 珠 菌 属 曲 霉 菌 属 新 生 隐 球 菌 组 织 胞 浆 菌 属 皮 肤 癣 菌 属 糠 秕 孢 子 菌 属 皮 炎 芽 生 菌 申 克 孢 子 丝 菌 巴 西 副 球 孢 子 菌 粗 球 孢 子 菌 马 尔 尼 菲 青 霉 ??? 伊曲康唑广谱抗菌活性 抗菌谱比较 Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003 真菌 两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 曲霉 卡氏肺孢子菌 毛霉 根霉 镰刀霉 * * * * * 复方新诺明（ TMPco ）目前 是最佳方案 抗真菌药物对酵母菌的敏感性 【 MIC,μg /ml 】 菌属 菌株数 氟康唑 两性霉素 B 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50