缓控释制剂的开发详解.pptVIP

案例 1 －－氨茶碱缓释片 骨架膜控系统：处方工艺（二） ? 释放度测定条件 ? 注册标准 ? 药典标准 时间（ hours ） 溶出介质 pH 转速 (rpm) 限度 0~1 1.2 50 转篮法 1~2 2.5 2~3 4.5 40~60% 3~4 7.0 50~70% 4~8 7.5 70~90% 时间（ hours ） 溶出介质 转速 (rpm) 限度 2 稀盐酸溶液 （ 24 至 1000 ） 50 转篮法 25~45% 4 35~55% 6 50% 以上 ? 体外释放影响因素 ? 注册标准 ? 药典标准 时间（ h ） 时间（ h ） 骨架膜控系统：处方工艺（二） 案例 1 －－氨茶碱缓释片 3 32 案例 1 －－氨茶碱缓释片 亲水凝胶骨架：处方工艺（三） ? 制备处方与工艺 ? 提高规模化制备工艺适应性 ? 提高药物稳定性 ? 亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产品质量 ? 释放度影响因素 亲水凝胶骨架：处方工艺（三） 案例 1 －－氨茶碱缓释片 34 案例 1 －－氨茶碱缓释片 小结 ? 不溶性骨架＋膜控 ? 释放度影响关键因素： ? 压片压力 ? 功能性包衣处方，包衣增重量 ? 主要问题 ? 工艺技术：规模生产适应性 ? 理化稳定性：温度（工艺温度不超过 45 ℃ ）、湿度（水分含量控制） ? 货架期稳定性（ ﹤ 12 个月）：释放度，含量与有关物质 ? 亲水凝胶骨架 ? 释放度影响关键因素 ? HPMC 用量 ? HPMC 规格 ? 优势 ? 释放度影响因素少 ? 生产规模适应性强 ? 质量可控性强、稳定 ? 生产成本低 案例 2 －－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（ 24h ） ? 理化性质 – 结构式： – pKa ： 9.41 – logP ： 1.35 （ pH=7 ） – 溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇 ? BCS 分类： BCS Ⅰ ? 药理学性质： ? t 1/2 ： 6h ? T max ： 2~3h ? 曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为 68% 左右。 ? 曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素 P450 同功酶 CYP3A4 和 CYP2D6N- 和 O- 去甲基化代谢。代谢产物 O- 去甲基曲马多具有药理 活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。 ? 曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血 浆蛋白结合率低 H 3 CO OH H CH 2 N CH 3 CH 3 .HCl 案例 2 －－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（ 24h ） ? 上市基本信息 ? 商品名： ULTRAM ER ? 上市规格： 100 、 200 、 300mg ? 上市公司： VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRL ? FDA 批准时间： 2005/09/08 ? 国内注册信息 ? 上市 11 家， 10 家 12 小时缓释， 1 家 24 小时缓释 ? 上市规格： 50 、 100 、 150mg ? 盐酸曲马多缓释片 ( Ⅱ )SFDA 批准上市时间： 2002 案例 2 －－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（ 24h ） 处方工艺 ? 制备路线及工艺流程 第一步：制备缓释骨架片芯 第二步：制备薄膜包衣片 过 筛 混 合 压 片 缓释片芯 包 衣 配制包衣料 产品 质量检验 ? 处方 : 片芯 包衣 原辅料名称 质量标准 盐 酸曲马多 羟丙基甲基纤维素 (Methocel K15M ） 预胶化淀粉 硬脂酸镁 滑石粉 WS USP-NF USP-NF Chp2000 Chp2000 原辅料名称 质量标准 Eudragit RS100 PVP K30 邻苯二甲酸二丁酯 (DBP) 滑石粉 二氧化钛 95% 乙醇 USP-NF USP-NF USP-NF ChP2000 ChP2000 ChP2000 案例 2 －－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（ 24h ） 释放度影响因素研究 HPMC 规格、用量 结果： K4M 、 K15M 、 K100M 三种 粘度规 格的 HPMC 制备的盐酸曲马多缓释片（片 芯）释放曲线无显著差异。 采用 HPMCK15M 作为骨架控释材料 。 图 4.12 不同粘度HPMC制备的缓释片(片芯)释 放曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间（h） 累 积 释 放 百 分 率 （ % ） 主药：HPMCk4M 1:2 主药：HPMCk15M 1:2 主药：HPMCk100M 1:2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 累 积 释 放 百 分 率 ( % ) 时间 (h