药物化学与工艺 磺胺类药物的构效关系 磺胺类药物的构效关系.docVIP

磺胺类药物的构效关系 磺胺类药物是从偶氮染料工业发展而来的。早在1908年磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺（简称磺胺，sulfanilamide）作为偶氮染料重要中间体已被合成，但其医疗价值无人注意。1932年Domagk发现偶氮染料百浪多息（prontosil）对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用。1933年报道了用百浪多息治疗因葡萄球菌感染而引起的败血症，引起了世界范围的广泛兴趣。 磺胺 百浪多息 sulfanilamide prontosil 当时认为百浪多息起药效作用的结构是偶氮基团，后来发现只有含有磺酰氨基的偶氮化合物才有抑菌作用，于是动摇了偶氮基团为“药效团”的说法。其后又发现百浪多息体外无效，只有进入机体后经代谢产生对氨基苯磺酰胺而发挥其抑菌作用，接着证明对氨基苯磺酰胺在体内外均有抑菌作用，由此确立对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）是该类药物的基本结构。 此后，磺胺类药物的发展极为迅速，从1935~1946年的11年中共合成了5500多种磺胺类化合物，其中临床上常用的药物有磺胺醋酰（sulfacetamide）、磺胺噻唑（sulfathiazole）、磺胺嘧啶（sulfadiazine）等20余种。随着其他类型抗菌药物的广泛应用，并且由于磺胺类药物逐渐表现出的较多副作用，其应用与发展受到了限制，大部分磺胺类药物已经退出了临床。随着其他类型抗菌药物缺点的暴露，磺胺类药物的研究再度受到关注，从而使其发展进入一个新时期。此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶（trimethoprim），同时随着对磺胺类药物的作用机制和构效关系的深入探讨，建立了代谢拮抗学说，对药物化学的发展做出了重要的贡献。 磺胺醋酰 磺胺噻唑 sulfacetamide sulfathiazole 根据大量磺胺类药物的结构与药理作用和临床疗效的研究结果，对该类药物的构效关系总结如下： 1.对氨基苯磺酰胺是必需结构，即芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位，邻位或间位均无抑菌作用。 2.苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团，抑菌作用降低或完全丧失。 3.磺酰氨基N1-单取代化合物大多使抑菌作用增强，以杂环取代时抑菌作用明显增强，如嘧啶、噻唑、异噁唑等；N，N-双取代化合物一般均丧失活性。 4.N4氨基一般不能被取代，若被取代，在体内必须可被水解或还原成游离的氨基时才有效，否则活性丧失。