药物化学与工艺 抗精神病药构效关系 抗精神病药构效关系.docVIP

抗精神病药构效关系 经典的抗精神病药是多巴胺（DA）受体拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，从而发挥其抗精神病作用，但同时也导致了锥体外系的副反应。 按化学结构，抗精神病药可分为吩噻嗪类、噻吨类(硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯甲酰胺类和二苯并氮杂?类等。 一、吩噻嗪类药构效关系 图1 吩噻嗪类药物结构通式 （一）苯环上取代基对活性的影响 1. 吩噻嗪苯环上取代基的位置和性质对抗精神病活性及强度都有密切关系。1、3和4位有取代基时活性均会降低，只有2位引入吸电子基团可增强活性，且抗精神病的作用强度与其吸电子性能成正比。对活性大小影响顺序是CF3ClCOCH3HOH。如当氯丙嗪的2位氯被吸电子作用更强的氟甲基取代时，三氟丙嗪抗精神病活性为氯丙嗪的4倍。2位有氯原子取代，使分子有不对称性，吩噻嗪环10位侧链因为此时其优势构象时10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜，即与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象，可与多巴胺DA的构象最大程度重叠，活性高。 2. 苯环2位以硫取代，镇静作用增强，而锥体外系副作用减轻。锥体外系副作用是抗精神病药物最常见的一种副作用，发生率约为25%-60%。副作用产生的原因主要是阻断了运动神经的多巴胺受体。硫利达嗪的锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外还具有较强的降血压作用。2位含S取代基的结构还有硫乙拉嗪、哌泊噻嗪等，对慢性精神病人有明显的改善作用。 硫利达嗪 3. 2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用，乙酰丙嗪虽然作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低，2位乙酰基取代的乙酰奋乃静，帕金森副作用比奋乃静低。 （二）吩噻嗪环上取代基对活性的影响 1. 10位氮原子的取代基对活性的影响较大，末端为碱性基团。 由于碱性基团与受体中一个狭窄的凹槽相匹配，取代基的宽度对活性的影响很大。碱性基团常为叔胺，可为脂肪叔胺基，如二甲氨基，也可为氮杂环，常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的侧链作用最强，以羟乙基哌嗪取代的奋乃静、氟奋乃静，以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。若以哌啶衍生物取代，也得到疗效较好的药物如硫利达嗪、哌泊噻嗪。 2. 侧链的结构还与副作用有一定关系，侧链为脂肪胺，如氯丙嗪具有中等锥体外系副作用；侧链为哌啶，如硫利达嗪嗪锥体外系副作用较小。 （三）吩噻嗪10位氮原子到侧链氮原子的距离对活性的影响 当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构，碳链延长或缩短，或出现分支，都与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，都将导致抗精神病活性明显下降。例如异丙嗪缺乏抗精神病活性，增加抗组胺作用。 （四）电子等排体替代吩噻嗪三环 1.将10位N原子换为电子等排体-CH=，通过双键与侧链相连，即为噻吨类抗精神病药。 氯普噻吨 2. 将吩噻嗪类药物的5位S原子以电子等排体-CH2-CH2-或-CH=CH-替换，或同时将10位N原子以其电子等排体-CH=替换，可获得抗抑郁作用的一类药物，即三环类抗抑郁药。 丙咪嗪 二、丁酰苯类药物的构效关系 氟哌啶醇 Haloperidol 1. 丁酰苯基为必需的基本骨架 2. 侧链末端连一碱性叔胺 3. 苯环的对位一般具有氟取代 4. 侧链羰基于碱基之间以三个碳原子最好