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乙肝病毒常见的耐药形式及后续治疗 王兆海大夫2—J2-N2 1X：38 耐药是指抗病毒药物对病毒的抑制作用降低，以至于患者继续正常 服药却不能得到正常的抑制病毒的疗效。一般得耐药情况多是由于病毒基因变 异，是患者在服药治疗过程中病毒对药理环境适应性变异所导致的结果。 抗病毒药物耐药是慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中不可避免的…人临床难题。耐 药可带來严重的临床后果，需密切监测。因此，对于慢性乙型肝炎患者应长期管 理。临床上要设法预防、延缓耐药的发牛，及时发现耐药、及早进行挽救治疗。 乙肝病毒耐药示意图 有效地预防、控制耐药的发生是更持久抑制病毒和提高慢性乙型肝炎患者长期疗 效的关键。随着大量基础与临床研究的不断深入，将使慢性乙型肝炎抗病毒治疗 耐药管理更加规范、科学。 常见的耐药变异形式及耐药发生的临床后果 不同核计（酸）类似物应用过程中引起耐药变异的模式有所不同。对LAM 及LzfT的耐药变异，9S%以上为比M2Q4I/V,只一小部分为 rtA181T/V;rtL18OM变异是LAM及L/T应用过程中常见的一种补偿耐药 变异，该变异可使病毒的复杂能力增强;对ADV耐药变异主要为丁或 rtA181V/T;对ETV的耐药需在2个LAM耐药变异位点 （rtLJgQM+rtM2O4l/V）的基础再加上一个 rtS184G/rtS2-O2-l/rtM2-5OV 才能产生。 不同核昔（酸）类似物引起病毒耐药变异具有一定的交叉性，如rtAlSITVV变 异，不仅对LAM耐药，对ADV也耐药;rtM2O4l/\/变异可能对LAM及LdT 耐药，对ETV的敏感性也有一定程度的降低。 耐药发生后可造成临床上的病毒学突破（viirologic beakthfough,即在未更改 治疗、患者依从性很好的情况下，间隔至少Z个月的两次检查结果证实血清HBV DNA从治疗中最低值上升＞1 log或一度转阴又转阳）或病毒学反弹。 通常情况下牛化学突破（biochemical 在连续治疗中，ALT复 常后上升超过正常值上限，且已排除其他原因引起的肝功能异常）常常发生在病 毒学突破之后;但最近研究显示，在用ADV抗病毒治疗出现rtN236T或 rtA18177V变异后，常常在相当长的时间内H13V PNA仍检测不到，而肝功 能却先出现异常。 究其原因可能是rtN2.36丁或rtA181W 变异后会造成HBsAg表达的不完 整，含有这种截短HBsAg的病毒可以在肝细胞内复制，但不能被释放到细胞外， 以至于肝细胞已受到破坏而血中的病毒载量并未明显升高。这些最新研究结果为 我们临床上很好地监测及处理耐药提供了重要的理论依据。 耐药还可使肝脏组织学恶化、临床恶化、肝功能失代偿并增加原发性肝癌发生的 风险。2OO4~2OOS年，台湾、香港报道的多项研究显示，对慢性乙型肝炎或 肝硬化患者用LAM抗病毒治疗，病毒耐药组患者肝脏疾病进展的比率明显高于 无耐药组。耐药还可使后续的治疗困难。此外，耐药病毒株在人群中传播的潜在 可能及潜在的疫苗逃逸还是值得重视的公共卫生问题。 耐药之后如何挽救治疗 对于绝大多数患者、尤其是失代偿期肝硬化患者需及早选用无交叉耐药的药物进 行挽救治疗。对于接受LAM治疗的患者，一旦HBV DNA开始升高就应检测 基因型耐药情况,可加用APV联合治疗;APV治疗中出现耐药，若为rtN236T 变异，可加LAM、L/T或E7V进行联合治疗，若为rtA181V/T变异，只能 加E7V进行挽救治疗，对于未应用过其他核昔类似物者，亦可换用E7V。 对于LdT. E7V发牛耐药者，可加用ADX/联合治疗，亦可加用或换用TPF（目 前该药尚未在中国获准用于乙型肝炎的治疗）进行挽救治疗。冃前尚未发现TDF 的耐药情况，理论上TPF耐药后可以选用ETV联合治疗，若未曾用过LAM, 也可换用E7V治疗。若没有干扰素禁忌证，发生耐药吋亦可考虑改用或加用干 扰素类联合治疗（但应避免 山丁和pegjfny联合应用，以免引起外周神经 肌肉疾病）。 挽救治疗也要尽量避免单药序贯治疗。有临床研究显示，单药序贯治疗可筛选出 对多种核昔（酸）类似物耐药的变异株，严重影响后续治疗的效果。