医药生物行业BTK抑制剂案例分析.docxVIP

目录索引 案例聚焦 4 一、BTK 抑制剂：五款药物获批，市场规模百亿美元 5 （一）BTK 相关通路：异常激活是B 细胞恶性肿瘤主要致病机制之一 5 （二）BTK 抑制剂：已上市五款药物，通过共价结合抑制 BTK 活性 6 二、BTK 抑制剂研发历程及不同阶段价值分析 8 （一）伊布替尼：百亿美金重磅炸弹的曲折历史 8 （二）第二代BTK 抑制剂：伊布替尼缺陷入手，针对性改造分子结构 15 （三）第三代BTK 抑制剂：针对伊布替尼耐药 22 三、药物疗效决定市场潜力，研发确定性主导内在价值 24 四、风险提示 25 图表索引 图 1：BTK 抑制剂研发历程及相关交易梳理汇总 4 图 2：BTK 结构及相互作用的蛋白 5 图 3：BTK 介导的相关信号通路 6 图 4：伊布替尼与BTK Cys481 的反应 6 图 5：已上市的五款BTK 抑制剂结构式及其共价结合位点 7 图 6：伊布替尼分子发现过程 8 图 7：BTK 抑制剂治疗类风关机理 9 图 8：化合物 4 在类风关小鼠模型的有效性试验 9 图 9：伊布替尼治疗B 细胞肿瘤原理 10 图 10：PCYC-04753 研究试验结果 11 图 11：美国血液瘤每年新发及死亡人数（千人） 12 图 12：伊布替尼历年销售额（百万美元） 13 图 13：伊布替尼涉及的三次交易总结 14 图 14：Pharmacyclics（PCYC.O）股价复盘（美元） 15 图 15：阿卡替尼分子发现过程 16 图 16：阿卡替尼与伊布替尼激酶选择谱图对比 17 图 17：ELEVATE-TN 研究 PFS 曲线 19 图 18：ASCEND 研究 PFS 曲线 19 图 19：阿卡替尼历年销售额（百万美元） 19 图 20：泽布替尼的分子结构优化 20 图 21：百济神州（BGNE.O）股价复盘（美元） 22 表 1：已上市BTK 抑制剂梳理 7 表 2：伊布替尼获批适应症 13 表 3：阿卡替尼已获批适应症 18 表 4：泽布替尼获批历程 19 表 5：泽布替尼二线治疗MCL 临床试验结果 21 表 6：泽布替尼二线治疗CLL/SLL 临床试验结果 21 表 7：处于临床阶段的第三代BTK 抑制剂梳理 23 表 8：BRIUN 研究CLL/SLL 队列结果 23 表 9：BRUIN 研究 LOXO-305 治疗 MCL、WM 有效性数据 24 表 10：BRUIN 研究中 LOXO-305 治疗其他 NHL 有效性数据 24 案例聚焦 创新药研发过程中，药物价值随着研发确定性的提升而不断增长； MNC的入局能够帮助药物更快的推进临床，更好的完成商业化推广； FIC药物的研发风险极大，药物的成功上市离不开企业高瞻远瞩的布局、临床推进的魄力及颇具偶然性的运气。基于药物的市场空间，最终市场也回馈给了企业与高风险对等的高回报； FIC药物伊布替尼的在安全性及药代动力学方面的缺陷吸引着多家药企进入 BTK领域，并开发出伊布替尼的me-better药物来抢占伊布替尼广阔的市场； 第二代抑制剂开发时，BTK靶点的成药价值已经得到证实，因此整体的研发难度及风险相比伊布替尼研发时均有下降； 第二代BTK抑制剂的研发目的明确，就是针对伊布替尼的缺陷进行改进（与靶点结合更专业且抑制率更高），因此在结构设计上，第二代BTK抑制剂也是以伊布替尼为参考进行针对性的改造，这也是best-in-class药物往往出现在后来者身上的原因； 理论上的优势转化成疗效及安全性的改善仍需长时间的临床观察及大量的数据分析，因此，第二代BTK抑制剂药物的商业价值也随着临床数据的披露而提升； 第二代BTK抑制剂的价值就在于对伊布替尼的优化，因此只有头对头的临床试验达到主要临床终点，才能最终证明第二代BTK抑制剂的价值。 图1：BTK抑制剂研发历程及相关交易梳理汇总 数据来源：FDA、CDE、ASH、 一、BTK 抑制剂：五款药物获批，市场规模百亿美元 （一）BTK 相关通路：异常激活是 B 细胞恶性肿瘤主要致病机制之一 BTK全称为Bruton’s tyrosine kinase，中文名称为布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是一个从属于TEC激酶家族（BMX、BLK、BTK、1TK、TEC）的非受体酪氨酸激酶，主要在B细胞中表达，广泛的分布于淋巴系统、造血以及血液系统中。对于B细胞的发育、分化和信号传导起着非常关键的作用。 BTK分子量为70kD，全长约为700个氨基酸，由PH区域、TH区域、SH3区域、 SH2区域和激酶区域组成，不同的结构域能够识别和结合多种信号分子，因此BTK在信号通路中是非常重要的调控因子。其中BT