（参考课件）肿瘤发生与免疫系统的关系.pptVIP

肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战 SeminarⅠ 1 美国 《国家癌症法》40周年 抗癌挑战巨大 18个月，23公斤 肿瘤疯长无度 免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？ 2 主要内容 一 肿瘤免疫监视假说 二 肿瘤免疫编辑过程 三 人体中的免疫编辑 四 展望 3 1900s 无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少 Paul Ehrlich首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍 一 肿瘤免疫监视假说 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究 1 肿瘤免疫学的开端 4 Burnet and Thomas提出假说 1960s-1970s 免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现 动物实验结果与假说不符： 免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别 2 肿瘤免疫监视假说的提出 切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失； 裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)； 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:1–27 质疑 5 1990s 免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现 3 肿瘤免疫监视获得肯定 肿瘤免疫监视重新被提出 免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素 合成或功能基因缺陷 肿瘤风险 γ-干扰素抗肿瘤作用 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456 6 注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、α-GalCer 3 肿瘤免疫监视获得肯定 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 免疫细胞缺陷 免疫分子缺陷 7 免疫重塑 2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑 清除期、均衡期、逃逸期 免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？ 免疫系统 双重作用 免疫监视 长期免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展 4. 免疫监视理论的局限性 Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998 Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 免疫编辑 三阶段 识别并摧毁变异细胞 8 二 肿瘤免疫编辑过程 1 免疫清除 3 免疫逃逸 2 免疫均衡 9 1 免疫清除 免疫监视理论的完善 先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤 血管生成 组织浸润 DAMPs释放 (1) 先天免疫系统的激活 HMGB1 透明质酸 先天免疫响应 NK、Mac、γδT细胞聚集 免疫识别 NKG2D受体 γ-干扰素释放 Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 10 1 免疫清除 (2) 先天免疫过程的放大——正反馈调节 γ-干扰素正反馈调节 NK、γδT细胞激活 γ-干扰素富集 先天免疫加剧 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360 Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 11 1 免疫清除 (3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活 DC细胞激活 DC-NK相互激活 Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333 环境细胞因子 获得肿瘤抗原 Th1 细胞激活 肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物 CD8+ CTL 分化 肿瘤 特异性 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 12 1 免疫清除 (4) 肿瘤细胞的彻底清除 淋巴细胞归巢 γ-干扰素 Th1 CTL 清除肿瘤细胞 提供靶点 分泌 维持活性 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360 13 1 免疫清除 先天免疫与获得性免疫系统共同作用 长期过程，可能不断重复 尚未在体内直接观测到 可成为肿瘤发展的终点 肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束 14 2 免疫均衡 肿瘤基因组不稳定 免疫选择压力 特异性免疫系统发挥作用 γ-干扰素、CTL、Th1 (1) 免疫与变异的博弈 肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异 选择进化 低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿