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瘦素的再认识 自从1994年美国学者Jeffrey M Friedman首次克隆ob基因以来，人们发现了第一个由ob基因编码的白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）合成和分泌的脂肪细胞因子——瘦素。瘦素的发现改变了人们对脂肪组织的看法，从被动的惰性的储存能量器转变为具有主动调节行为和代谢的动态内分泌器官。研究发现，瘦素是人体能量储存的主要感受因子。脂肪组织通过分泌瘦素向中枢反馈人体的能量状态，作用于下丘脑食欲调节神经元，发挥抑制食欲，促进能量消耗的作用。瘦素的发现，曾经使人们看到了减肥的新靶点。但是令人遗憾的是，许多研究很快发现，大多数肥胖患者并不是瘦素缺乏，而是存在高瘦素血症。高水平的瘦素不能有效作用于下丘脑调节食欲的前阿片黑素细胞皮质激素（pro-opiomelanocortin，POMC）神经元和神经肽Y/刺豚鼠相关蛋白（neuropeptide Y/Agouti-related protein，NPY/AgRP）神经元，抑制食欲，增加耗能，这种现象被称为瘦素抵抗。近年来，随着对瘦素的深入研究，人们对瘦素的认识也有了进一步的提高，本文中我们将从以下几方面阐述对瘦素的再认识。 一、高瘦素血症驱动肥胖瘦素抵抗 瘦素主要是由WAT合成和分泌的，生理范围内的血清瘦素水平与脂肪含量呈正相关。在能量过剩的情况下，随着肥胖发生，脂肪组织含量增多，血清瘦素水平同时升高，似乎肥胖相关的高瘦素血症是肥胖的结果。但是随着肥胖的进一步发展，高水平瘦素和肥胖相关代谢异常（包括胰岛素抵抗和心血管疾病）等之间存在强的正相关关系，而且高瘦素血症可以独立于肥胖预测心血管疾病预后。这些研究结果不由得让人思考，高水平瘦素本身不会在其中发挥作用吗？其实，早在2003年就有研究发现，在高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的情况下，慢性升高血清瘦素水平，增加了小鼠对肥胖的易感性。2010年，Knight等研究显示，高瘦素血症驱动HFD诱导的肥胖瘦素抵抗。他们外源给予瘦素基因突变的ob/ob小鼠瘦素，使小鼠血清瘦素水平维持在正常范围内。结果发现，这些小鼠即使给予HFD也能保持瘦素的敏感性。相反，野生型的小鼠在给予HFD喂养后，血清瘦素水平增高，瘦素敏感性下降，瘦素受体后信号通路障碍。提示，瘦素水平增高驱动了HFD诱导瘦素抵抗的发生。Zhao等和Pretz等进一步采用瘦素转基因小鼠和给予小鼠瘦素干预均证实，在HFD诱导肥胖状态下，进一步增加血清瘦素水平，会加速肥胖的发生，并导致葡萄糖耐量降低，胰岛素敏感性下降，肝脏脂肪含量增多等代谢异常。细胞水平的机制研究表明，高瘦素水平引起瘦素抵抗源自瘦素的敏感性降低和瘦素受体的饱和效应。研究发现，瘦素能促进脂肪分解，该作用在瘦素正常生理浓度范围内呈剂量依赖性。当达到最大生理浓度后，超生理剂量瘦素促进脂解的作用大幅度下降，而且瘦素敏感的小鼠对瘦素反应性明显高于瘦素敏感性差的小鼠。这些研究结果提示，在能量过剩早期，随着脂肪组织含量增多，瘦素分泌增加（此时，血清瘦素水平与脂肪含量呈正比，瘦素水平高低反映脂肪含量的多少，可以作为肥胖的生物标志物），作用于下丘脑，发挥抑制食欲和促进能耗的生理作用。但是当能量过剩进一步发展，继续增高的瘦素水平反而导致了瘦素敏感性下降，出现瘦素抵抗，其抑制摄食和促进脂肪分解的效应明显降低，导致肥胖进一步加剧，如此反复形成恶性循环，出现肥胖相关代谢异常。 二、“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念 由于大多数肥胖患者存在高瘦素血症和瘦素抵抗，研究者们曾经想通过进一步提高瘦素水平来发挥瘦素抑制食欲和促进能耗的生理作用（像通过增加胰岛素水平来部分克服胰岛素抵抗一样）。但是事实证明，增加循环瘦素水平并未观察到预期的减肥效应。鉴于上述高瘦素血症驱动肥胖瘦素抵抗的研究发现，美国德州西南医学中心的Philipp E Scherer教授最近提出“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念。既然高瘦素血症本身会导致瘦素抵抗及其相关代谢紊乱，那么减少瘦素是不是能够减轻瘦素抵抗，从而发挥减肥作用呢？基于此，Philipp E Scherer教授研究团队通过构建ob基因纯合或者杂合敲除小鼠模型和成熟脂肪细胞特异性瘦素缺乏小鼠模型，研究了降低循环瘦素水平对HFD诱导小鼠肥胖发生的影响。结果发现，部分降低血清瘦素能防止HFD诱导肥胖的发生及其相关糖代谢异常。研究者进一步构建了两种不同的部分瘦素缺乏小鼠模型，即脂肪细胞特异性先天性杂合瘦素敲除小鼠和全身杂合瘦素敲除小鼠，进一步证实了部分瘦素缺乏能抵抗HFD诱导的肥胖，并在雌性和雄性小鼠中均观察同样的效应。另外，采用给小鼠静脉注射瘦素中和抗体或者长效瘦素拮抗剂减弱瘦素的作用后也得到了相似的结果，HFD肥胖小鼠体重增加量明显减少，葡萄糖耐量改善，小鼠下丘脑对瘦素的敏感性得到了恢