拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药代动力学研究.docVIP

拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药代动力学研究 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药代动力学研究 1 1、仪器与材料 2 2、方法与结果 3 3、讨论 11 4、结论 13 文2：浅论非诺贝特纳米混悬液的制备及大鼠体内药动学 13 1仪器与试剂 14 2制备策略与结果 14 3药动学试验 17 参考文摘引言： 18 原创性声明（模板） 20 文章致谢（模板） 20 正文 拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药代动力学研究 文1：拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药代动力学研究 拉洛他赛是新一代的紫杉烷类抗肿瘤药物，通过与微管内表面蛋白结合使微管结构稳定，抑制微管在正常有丝分裂过程中的解聚，从而使细胞滞留在晚期即G2/M期，导致细胞死亡。与紫杉醇、多西他赛相比，拉洛他赛具有更低的P-gp及CYP450亲和力，对常见的肿瘤细胞及多种耐药基因表达的肿瘤细胞如人体乳腺癌耐多柔比星细胞株MCF-7/Doxrubicin、人体肺癌耐紫杉醇细胞株A549/Taxol等也具有较高活性的抑制作用[1]。包括拉洛他赛在内的紫杉烷类药物均属于BCSIV类药物，同时具有较低的水溶性和肠道渗透性，而大部分上市的制剂也多为注射给药，目前处于临床试验阶段的拉洛他赛脂质微球也为注射剂。通常注射剂为了解决这些药物水难溶性问题会在处方中加入乙醇及低分子量表面活性剂，而这些表面活性剂直接进入体循环会带来很多严重的超敏、体液潴留等不良反应[2]。而口服制剂作为最方便的给药方式，具有成本低、顺应性高等特点[3]，因此考虑将拉洛他赛制备为口服制剂。 自乳化释药系统是由药物、油相（oil）、表面活性剂（surfactant）和助表面活性剂组成的均一、稳定透明的液体给药系统。自乳化释药系统可增加难溶性药物的溶解度，提高药物的吸收速度和程度，以此来提高生物利用度，是极具潜力的一种新型亲脂性药物载体。其主要的特征是在体温下经胃肠道蠕动或体外环境温度适宜以及温和搅拌的情况下，在表面活性剂的作用下自发乳化形成粒径小于5μm的O/W型乳剂[4，5]，且随着表面活性剂和助表面活性剂的含量增加会得到乳滴粒径更小（粒径100nm）的透明澄清乳液[6]。韩国科学技术研究院所研制的紫杉醇自乳化释药系统口服绝对生物利用度可达30%，现已进入三期临床试验阶段，可见抗肿瘤药物的自乳化释药系统具有广阔的应用前景。作者选用低毒性的油相和表面活性剂以及具有肠道黏膜黏附性的单油酸甘油酯制备拉洛他赛自乳化释药系统并考察其理化性质和稳定性，研究其在大鼠体内的药代动力学，目的希望能提高拉洛他赛的口服生物利用度。 1、仪器与材料 ACCULABATL-124分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司），L-2000高效液相色谱仪（日本Hitachi公司），pH-10酸度计（德国Sartorius生物技术有限公司），KQ-300DE超声清洗器、ZHWY-110X30水浴恒温培养摇床（上海智城分析仪器制造有限公司），DF-101s集热式恒温磁力搅拌器（巩义英峪予华仪器厂），马尔文粒度测定仪（英国Malvern公司），EYELAOSB-2100旋转蒸发器（日本东京理化器械株式会社），高速冷冻离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司），BA300Pol偏光显微镜（麦克奥迪实业集团有限公司），紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司），ACQUITYTMUPLC系统（，MA，USA)，WateACQUITYTMTQDUPLC/MS/MS(，UK） 拉洛他赛（larotaxel，LTX，山东靶点药物研究有限公司），LTX-SEDDS（自制），多西他赛（上海三维药业有限公司），单油酸甘油酯（嘉法狮上海贸易有限公司），三辛酸甘油酯（美国Sigma公司），吐温80（上海申宇医药化工有限公司），胃蛋白酶（国药集团化学试剂有限公司），胰蛋白酶（上海阿拉丁生化科技股份有限公司），二氯甲烷（分析纯，天津富宇化学试剂有限公司），甲醇、乙腈（色谱纯，市售），其余试剂（分析纯，市售），水为蒸馏水（自制） 动物为雄性Sprague-Dawley(SD）大鼠，体质量为200～220g，由沈阳药科大学动物实验中心提供，合格证号SCXK（辽）2015-0001。 2、方法与结果 制备 将过量的LTX原料药分别加入到盛有各种油相和表面活性剂的具塞玻璃试管中，制成LTX饱和溶液，涡旋后，置于37℃的水浴恒温培养摇床中震荡平衡72h，置于室温下平衡后取上清并于×104r·min-1离心20min，精密吸取一定量并选择适宜的溶剂稀释后，分别用μm微孔滤膜过滤后进行含量测定，计算溶解度，结果见表1。