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2022小细胞肺癌的免疫治疗研究进展（全文） 摘要 肺癌的发病率和病死率在所有恶性肿瘤中呈逐年上升的趋势，其中小细胞 肺癌(SCLC)约占所有肺癌的 14%。由于 SCLC早期不易发现，易复发转移， 治疗效果不佳，平均 5 年生存率不超过 10%。曾有研究显示化疗对 34% ～ 85%的 SCLC 有效，但疾病进展迅速，后续二线治疗效果很不理想。随着 美国食品药品监督管理局批准卡铂、依托泊苷联合抗程序性细胞死亡配体 1 抑制剂 atezolizumab 作为一线治疗，单药抗程序性细胞死亡蛋白 1 抑 制剂 nivolumab 和 pembrolizumab 作为三线治疗，免疫检查点抑制剂 逐渐进入 SCLC 的治疗中。现对 SCLC 免疫治疗的临床研究及生物标志物 研究进展进行综述。 因小细胞肺癌(small cell lung cancer ，SCLC)较少行手术切除，诊断性活 检样本通常较小且伴有坏死，在疾病发展过程中不易获得重复的样本，故 SCLC 通过组织样本进行分析的研究受到一定限制。尽管如此，仍有一些 关于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors ，ICI)的研究应用 于 SCLC 患者，并在未来的研究领域提供了更好的思路。本文对于 SCLC 患者使用 ICI 相关的临床数据及生物标志物进行了综述。 1 免疫治疗概述 免疫系统是人体自我保护的屏障，人体通过 免疫监视 辨别并清除癌变细 胞，对抗肿瘤细胞侵袭和维持机体正常有序运行。20 世纪的首届诺贝尔奖 (1901 年)授予免疫学领域中的免疫血清疗法，2018 年授予免疫学领域中 的肿瘤免疫治疗(ICI 的应用)[1,2 。ICI 是一类免疫调节因子，可通过特异 性结合 T 细胞或肿瘤细胞表面免疫负性调节因子，对 T 细胞活性产生影响， 从而实现对肿瘤的精准治疗 [3,4 。 2 临床研究 2.1 一线治疗 在 SCLC 患者的一线治疗中，因其对化学疗法的敏感性可导致治疗期间大 量肿瘤细胞死亡和新抗原释放 [5 。理论上，ICI 与化疗联合可成为一种有 效的治疗方法。根据报道，目前有三项临床试验用于广泛期 SCLC 的研究。 2016 年，研究者 Reck 等[6 在试验中对广泛期 SCLC 患者应用细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂 ipilimumab 联合化疗的方案，并且与安慰剂 加同种化疗方案进行了疗效对比。总共 954 例患者接受治疗，478 例为 ipilimumab 组，476 例为对照组。结果显示：ipilimumab 组中位总生存 期(overall survival ，OS)与对照组相比未见明显提高(11 个月比 10.9 个月， HR ＝0.94 ，95%CI ：0.81 ～1.09 ，P ＝0.38) ，但ipilimumab 组中位无进 展生存期(progress free survival ，PFS)较对照组改善(4.6 个月比 4.4 个 月，HR ＝0.85 ，95%CI ：0.75 ～0.97)。2018 年，IMPower133[7 试验 在广泛期 SCLC患者中评估了 atezolizumab 加化疗(卡铂和依托泊苷)的疗 效。研究共 403 例患者，其中 201 例为化疗联合 atezolizumab 组，202 例 为 化 疗 联 合 安 慰 剂 组 。 结 果 发 现 ，与 对 照 组 相 比 ，化 疗 联 合 atezolizumab 组中位 O 改善(12.3个月比 10.3个月，HR ＝0.70 ，95%CI ： 0.54 ～0.91 ，P ＝0.007) ，中位 PF 延长(5.2 个月比 4.3 个月，HR ＝0.77 ， 95%CI ：0.62 ～0.96 ，P ＝0.02) ；化疗联合atezolizumab 组与对照组相 比不良反应≥3 级发生率结果相似(56.6%比 56.1%)。2019 年 3 月，美国 食品药品监督管理局针对广泛期 SCLC 的一线治疗批准了 atezolizumab 联合化疗的方案。随后，2019 年有研究者进行了 CASPIAN[8]试验，该 试验在初治广泛期 SCLC 的 537 例患者中，随机选取 268 例患者给予程序 性细胞死亡配体 1(programmed cell death ligand 1 ，PD-L1)抑制剂 durvalumab 加化疗，269 例患者给予单纯化疗。对结果进行分析：化疗 联合 durvalu