高通量测序技术的临床应用 卫健委临检中心 李金明.pptx

2018-5-14 基因组学的发展历程 Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø 1900年：Mendel遗传学的重新发现（ 分离和自由组合定律 ） 1910年：Morgan连锁遗传学（连锁与互换定律） 1944年：Avery的肺炎球菌转化试验揭示 DNA可能是遗传物质 1953年：DNA双股螺旋的发现 高通量测序技术临床应用 1963年：放射免疫测定技术（ 放射性核素标记） 1972~1977 年：重组DNA技术、核酸测序方法 1983年：PCR测定技术 1990年：人类基因组计划启动 1995年：第一个原核生物（细菌）基因组测序完成 1996年：第一个真核生物（酵母）基因组测序完成 1998年：第一个多细胞生物（ 线虫）基因组测序完成 2000年：果蝇和拟南芥的基因组测序完成。人类和水稻基因组序列第一张草图完成 2003年：人类基因组计划基本完成 。后基因组的结构基因组学和功能基因组学研究，药物基因组学 2007年-- 新一代高通量测序技术 李金明 国家卫生健康委员会临床临床检验中心 2018.05.03 山东基因扩增培训班 基本概念 药物基因组学（Pharmacogenomics ） Ø 基因组（genome）：由gene与choromosome 两词组合而成，意为 染色体上的全 部基因。包含了某一生物所具有的一套完整的遗传信息或整套染色体组（一倍 体或单倍体）。 Ø药物基因组学（Pharmacogenomics ）:又称基因组药物学或基 因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。它是研究 基因组或基因变 异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制 从而指导新药开发和合理用药。 Ø 基因组学（genomics ）：1986年由Thomas Roderick 首创，用于概括涉及 基因 组作图、测序和整个基因组功能分析 的遗传学分支学科。并用其命名了一个新 的杂志Genomics 。 ， Ø 结构基因组学（structural genomics ）：以全基因组测序为目标的基因结构研 究，弄清整个基因组中全部基因的 位置和结构。对研究蛋白质化学的专家而言， “结构基因组学”意味着决定一种生物的所有 蛋白质的三维结构 。 基因组 CYP2D6 基因变异 （SNP） Ø 功能基因组学（functional genomics ）：利用结构基因组学研究提供的信息， 以高通量、大规模实验方法及统计和计算机分析为特征，全面系统 分析全部基 因的功能，包括生物学、细胞学和发育学等功能。 CYP3A4/5 药物代谢 酶 药物转运 体 药物靶点 药代动力 学 药效动力 学 CYP2D6 CYP3A4/5 药物疗效和毒性 的个体差异 生命是数字的！（ Life is digital! ）--杨焕明（基因组学 ，2017 科学出版社） 生物信息学（bioinformatics ） 基因测序技术的发展 生命是序列的！（Life is of sequence! ） -- 杨焕明（基因组学 ，2017 科学出版社） Ø 1965年：酵母tRNA测序（美国Comell大学Rober Holley ，小片段重叠法） Ø 研究生物信息的采集、处理、存储、传播，分析和解释等各方面的学科，也是由 生命科学和 计算机科学的发展相结合形成的一门新学科。它通过综合利用生物学，计算机科学和信息技 术而揭示大量而复杂的生物数据所赋有的生物学奥秘 。 Ø Ø Ø 1971年：λ噬菌体两个粘性末端的完整序列 （吴瑞博士，华裔分子生物学专家，引物延伸测序） 1975年：加减法 DNA测序（英国剑桥大学Fred ） 1977年：Sanger测序（英国剑桥大学Fred Sanger ）和Maxam-Gillbert DNA 化学降解法测序(美国哈佛Alan Maxam Walter Gilbert ） Ø 其核心内容是，研究如何 通过对DNA序列的统计计算分析，更加深入地理解DNA序列、结构、 演化及其与生物功能之间的关系，涉及到分子生物学，分子演化及结构生物学，统计学及计 算机科学等许多领域。 Ø Ø Ø 1980年代：采用Sanger测序原理的自动化测序仪 1996年：焦磷酸测序（瑞典皇家技术研究所 Ronaghi M 等） Ø 其核心是基因组信息学，包括基因组信息的获取，处理，存储，分配和解释 。基因组信息学 的关键是读懂基因组的核苷酸顺序，即全部基因在染色体上的确切位置 以及各DNA片段的 功能；同时在发现了新基因信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测 ，然后依据特定蛋白质 的功能进行药物设计。 2005年:Genome Sequencer20 新一代测序仪(大规模并行焦磷酸合成测序法 ，454 life Science 公司的创始人Jona