药物设计的生命科学基础药物与生物大分子靶点的相互作用.pptxVIP

会计学;一、药物与生物靶点相互作用的化学本质;1．共价键结合： ;;;β-内酰胺抗生素的作用机制;抑制细菌细胞壁的合成;2．非共价键的相互作用： ;2．非共价键的相互作用——离子键;;药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。 ;2．非共价键的相互作用——电荷转移复合物;2．非共价键的相互作用——疏水性相互作用;酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine)与受体可能发生键合的各种情况;;药物与生物靶点相互作用的化学本质;二、药物与生物靶点相互作用的适配关系;（一）药物与靶点的互补性锁钥学说 (lock and key hypothesis);锁 钥 学 说;锁钥学说：;镇痛药的构象;Morphine类似物的结构特征;三点结合的受体图象; To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. D. K. de Jongh, 1964;原子距离对药物－受体互补的影响实例;有趣的是，许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这两个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛药十烃季铵的两个氮原子之间的距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm的四倍。以上各类药物分子间特定的原子间距离，使其电子密度分布适合于受体蛋白部分，形成药物受体复合物而产生药效。;（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素;几何异构对药物活性的影响;;;光学异构对药物活性的影响;;;;锁钥学说的局限性;三、药物与靶点相互作用的基本理论;占领学说（Occupation theory）;占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。 ;当50%受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。 ;1954年Ariens修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性(intrinsic activity,α)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。 ;激动剂(agonist)：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的内在活性，α=1)和部分激动剂(partial agonist，有较强的亲和力，但内在活性不强，α1)。 ;完全激动剂（如吗啡）可产生较强的效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性. ;拮抗剂(antagonist)：为只有较强的亲和力，无内在活性(α=0)的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂，如氧烯洛尔。;占领学说的缺陷;诱导契合学说（Induced fit theory）; 诱导契合学说;当底物与酶接近时，底物分子可以诱导酶活性中心构象发生改变，使之成为能与底物分子密切结合的构象。;该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定形状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状.;诱导契合学说解释激动剂与拮抗剂;变构学说（Alloseric theory）;变构学说（Alloseric theory）;变构学说（Alloseric theory）;1961年由Paton提出，速率学说认为，药物作用并不取决于被占领受体的数量，而取决于单位时间内药物与受体接触的总次数。 并认为，一个激动剂与受体结合后能很快分解，使受体恢复自由，然后又和药物分子形成新的结合，每一次结合就为药理