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2023希特林蛋白缺乏症代谢物组学研究进展(全文) 摘要 希特林蛋白缺乏症(CD)是SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，是我国婴儿胆汁淤积症最重要病因之一。CD代谢机制复杂，涉及尿素循环、苹果酸天冬氨酸循环、柠檬酸苹果酸循环、脂肪酸代谢和糖代谢等多个代谢途径。代谢物组学通过分析代谢产物改变，在CD中已有一些应用。本文就CD代谢物组学研究进展作一综述。 希特林蛋白缺乏症(Citrindeficiency,CD)是由于编码希特林蛋白的SLC25A13基因突变导致的常染色体隐性遗传病。CD在东亚地区较为常见，发病率约1/17000-1/15000,也是我国婴儿胆汁淤积症最重要病因之一[1,2L根据患病年龄分3个类型：希特林蛋白缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency,NICCD);希特林蛋白缺陷致生长发育落后和血脂异常(failuretothriveanddyslipidemiacausedbycitrindeficiency,FTTCD)以及成人型瓜氨酸血症II型[3](adultonsettypeIIcitrullinemia,CTLN2)0希特林蛋白是一种天冬氨酸/谷氨酸运载体，作用是将线粒体内天冬氨酸转运至胞质，同时将胞质内的谷氨酸转移至线粒体，与苹果酸穿梭向偶联,将细胞质中还原型烟酰胺腺噤岭二核甘酸(NADH)氧化为NAD+，维持胞质中氧化/还原状态的稳定，其功能缺乏，影响尿素循环、苹果酸天冬氨酸循环、磷酸甘油穿梭及脂肪酸穿梭,进而引起脂质、氨基酸、有机酸及糖类代谢紊乱。 代谢物组学通过鉴定和定量生物样本中小分子代谢物，在遗传代谢病早期筛查和诊断方面显示极大优势，对代谢机制的探索具有重要的临床指导意义［61,本团队前期通过运用串联质谱、气相质谱技术对169例NICCD患儿的氨基酸、酰基肉碱、有机酸及脂质改变进行了初步的研究［2,3,41CD代谢复杂，涉及脂质、氨基酸、有机酸及胆汁酸等多个代谢途径，且不同临床类型代谢物特点不同，对其深入了解，有利于诊断及不同类型的识别。 一、脂质代谢 NICCD患儿存在高胆固醇血症，主要由于苹果酸-天冬氨酸穿梭受阻，苹果酸-柠檬酸穿梭代偿性激活，乙酰辅酶A生成增多致胆固醇生成增多［6,7］；肝脏内合成的胆固醇向胆小管腔内排泄的过程消耗能量，由于其肝细胞能量缺乏，胆固醇转运障碍，致血浆胆固醇增高［81与正常婴儿相比，NICCD患儿甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平增高或正常，高密度脂蛋白胆固醇水平降低［9］;对NICCD和特发性新生儿胆汁淤积症患儿的血胆固醇水平进行分析，发现两组血胆固醇水平均升高，NICCD组非高密度脂蛋白胆固醇（包括低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇，中密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白a）低于特发性新生儿胆汁淤积症组［10］,提示NICCD患儿存在胆固醇代谢障碍，但程度低于特发性新生儿胆汁淤积症。通过串联质谱技术对NICCD与胆道闭锁患儿的酰基肉碱谱分析，发现NICCD与胆道闭锁患儿均出现长链酰基肉碱（C14、C16、C18X短链酰基肉碱及游离肉碱增高，与本团队前期研究结果一致；NICCD组C18：2明显高于胆道闭锁组，用C18：20.545pmol/L诊断NICCD敏感度和特异度分别达90.9%.96.4%［m Hirayama等［12］采用液相色谱-电喷雾质谱联用技术对7种类固醇和5种氧化类固醇标记物进行分析，发现与健康儿童相比，FTTCD患者24S-羟基胆固醇、27-羟基胆固醇和4%羟基胆固醇水平显著增高。27-羟基胆固醇结合肝X受体，激活ATP结合盒转运体蛋白，上调ApoA-1表达的mRNA水平，ApoA-1是高密度脂蛋白的主要成分蛋白;学龄前期及学龄期胆固醇需求量的增高以及对低密度脂蛋白胆固醇摄取增加，致高密度脂蛋白胆固醇增高，低密度脂蛋白胆固醇降低，这一改变与NICCD患者不同，提示FTTCD患者胆固醇代谢显著增强。Nagasaka等［13］采用高效液相色谱-质谱联用技术对FTTCD患者和同龄健康儿童血液标本进行分析，发现FTTCD患者3-羟基丁酸和肉碱增高，3-羟基丁酸是脂肪酸0氧化的代谢物之一，肉碱可作为跨线粒体膜酰基载体用于脂肪酸B氧化，FTTCD患者脂肪酸B氧化增强提示可能是对三竣酸循环障碍的代谢适应。 CTLN2患者肝脏影像及病理可见脂肪肝，有时肝脏脂肪变性为其首发症状,易误诊为非酒精性脂肪性肝病。Komatsu等［14］对CTLN2患者的血清和肝脏样本分别进行分析，发现CTLN2患者血甘油三酯增高、3-羟基丁酸降低，肉毒碱棕桐酰基转移酶1A、肉碱-酰基肉碱移位酶、中链/极长链酰基辅酶A脱氢酶、过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶1蛋白、乙酰辅酶A