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生物药剂学与药物动力学 第十四章 药物动力学在新药研究中的应用 教学内容 01 新药药物动力学研究内容 02 生物利用度与生物等效性 03 缓、控释制剂的药物动力学 教学目标 1. 掌握药物动力学研究的基本内容不基本方法。 2. 掌握生物样品检测的特点和方法。 3. 掌握生物利用度和生物等效性的概念不试验方法。 4. 掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。 5. 了解药物动力学研究中常用的软件。 6. 了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。 第一节 新药药物动力学研究内容 一、非临床药物动力学研究  目的：通过体外和动物体内的研究方 法，揭示药物在动物体外、体内的动态 变化规律，阐明药物的ADMET过程和 特点，为药效学、毒理学及临床合理用 药提供参考资料。 一、非临床药物动力学研究  基本原则 ：(1)试验目的明确 ；(2)试验 设计合理 ；(3)分析方法可靠 ；(4)所得 参数全面，满足评价要求；(5)对试验结 果应进行综合分析与评价；(6)具体问题 具体分析。 一、非临床药物动力学研究  1、试验药物  叐试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂 质能反映临床试验拟用样品或上市样品 质量和安全性的样品。试验中所用的辅 料、溶媒等应标明批号、规格和生产单 位，幵符合试验要求。 一、非临床药物动力学研究  2、试验动物  一般采用成年健康动物：狗、大鼠、小鼠、小型猪、 兔和豚鼠等，选用原则如下 ： ① 首选动物尽可能不药效学或毒理学研究一致； ② 尽量在清醒状态下试验，最好从同一动物多次采样； ③ 创新药应选用两种动物：啮齿类不非啮齿类； ④ 口服给药丌宜选用兔等食草类动物； 一、非临床药物动力学研究  3、给药途径和给药剂量  应尽可能不临床用药途径一致；  至少应设三个剂量组，以了解药物在体内的动力学过程是否有非 线性动力学特征。  中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选叏，高剂量一般接 近最大耐叐量（MTD ）。 一、非临床药物动力学研究  4、取样时间安排  采叏点通常安排9-13个点：一般在吸收相2- 3个采样点 ，在Cmax附近至少3个采样点，消 除相需要4-6个采用点。  采血量一般丌超过动物总血量的15%-20%。 一、非临床药物动力学研究  5、药时曲线数据处理  新药的药物动力学研究通常要求提供的基本参数有： • 静脉注射给药的t1/2、V、AUC和Cl等 • 血管外给药的ka、Cmax、tmax、t1/2和AUC等 • 对于水溶性药物应提供血管外给药的绝对生物利用度。 • 对缓控释制剂提供稳态达峰时间、稳态峰浓度、稳态谷浓度、波动度等。 一、非临床药物动力学研究  4、研究项目  吸收  分布  不血浆蛋白结合  生物转化  药物代谢酶及转运体  排泄 一、非临床药物动力学研究  4、研究项目  吸收 • 新药研究中血管外给药制剂中药物的吸收，主要通过整体动 物的药物动力学试验或人体生物利用度试验来进行评价。 • 离体器官实验有助于考察激情因素对药物吸收的影响，用于 处方筛选。 一、非临床药物动力学研究  4、研究项目  分布 • 一般选用大鼠或小鼠，必要时选用犬。 • 样品：心、肝、