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PAGE2 / NUMPAGES2 化学原料药的制备工艺研究 本文对化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则进行解读，通过结合化学原料药注册申报中一些有代表性的问题，尝试对《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》进行解读。 原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。 我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。 根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。 概述 概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。 本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。 原料药制备研究的一般过程 原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。②设计合成路线。③制备目标化合物。④结构确证。⑤工艺优化。⑥中试放大研究和工业化生产。 以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。因此,在研究设计的初始阶段,就应当对后面几个阶段的工作难度和可行性进行评估,以尽可能避免半途而废的结局。 另外,就整个药品的研究过程而言,原料药的制备仅仅是个开始,后期的质量研究、安全性研究和有效性研究很有可能对制备工艺提出新的要求。按照我国目前的化学药品分类体系,不同类别的原料药其研究过程也呈现出不同的特点。 就创新药而言,原料药的制备工艺研究呈现更多的动态变化和调整的特征,甚至是在药品上市后,仍然需要进行必要的改进。仿制药的情形则不同,由于存在上市的同品种药品,研究者可以在与上市药品进行全面质量对比研究的基础上确定最终的制备工艺。但是这里有一个对照药的选择问题。我国上市药品研究基础薄弱,质量参差不齐的现象比较突出;在选择对照药时,仿制药的研究者应当主动地对上市药品的质量进行研究和分析,选择质量控制严谨、临床评价较好的上市药品作为对照药;在可能的情况下,进口的原研药品应当作为首选。注册管理办法中的3类新药是一种比较特殊的情形,严格地讲,3类新药的药学研制是一种广义的仿制行为,但是国内的研发者往往不能得到上市对照药,无法在质量对比研究的基础上确定药品的制备工艺,因此,3类新药的研究过程带有更多的新药研究的特征。根据药品技术评价的内在要求,在不能获得对照药进行全面质量对比研究,并且没有可靠的参考文献的情况下,3类新药应当按照创新药的思路开展药学研究。尤其是在工艺路线的确定和工艺杂质的控制方面,应当有安全性实验信息给予充分支持。但是某些情况下,与进行原料药的安全性研究相比,通过改进制备工艺,降低杂质水平,使其符合《化学药物原料药杂质研究技术指导原则》的相关要求可能是一种更简单的选择。 原料药制备研究的基本内容 按照原料药制备工艺研究的一般过程,该部分内容对原料药制备工艺的各个方面进行了阐述,从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求,同时强调了工艺过程控制的重要性。 3.1 工艺的选择 工艺的设计、选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。就化学原料药而言,工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科,几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。因此,能否反应已经不再是主要问题,问题在于反应的选择性!有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题,有些化学家甚至把它称为永恒的课题。从这一点来讲,工艺选择的基本原则非常简单:选择性好的反应就是好反应,简单的分离纯化