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PAGE2 / NUMPAGES2 创新药药学研究的特点及技术考虑 创新药的研发涉及生物学、医学、药学等诸多领域，是一个国家药品研发实力的综合体现。建国后，我国的医药产业以仿制药为主，仿制药占据了国内医药市场的绝大部分份额，创新药的研发水平与欧美等先进国家还有较大的差距。近年来，随着国内研发水平的提高和社会经济的发展，在国家“重大新药创制”等政策的推动下，国内创新药的研发事业快速成长，创新药的申报量明显增加。但由于人员、技术、经验等方面的欠缺，创新药的研发、管理、审评还面临诸多问题和挑战，例如药学研发、药学审评中还或多或少的掺杂了多年来仿制药的惯性研发思路、技术要求。本文参考FDA[1,2]、欧盟[3]发布的IND申请药学相关技术指南，结合笔者近年来的审评实践，对创新药药学研发的特点、阶段性的技术要求进行讨论，并介绍近期国内创新药审评的相关政策，期望能给相关研究工作提供有益的借鉴和参考。 1创新药药学研究的特点 创新药研发是一个探索性的研究过程，是由未知开始，基于未被满足的临床需求，开展药物筛选与发现的研究工作。因研发基础不同，创新药与仿制药具有完全不同的研发路径。创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程，首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；Ⅰ期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；Ⅱ期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为Ⅲ期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据；Ⅲ期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性。 由于研发路径的不同，创新药的药学研发也呈现不同于仿制药的特有规律和研究特点，可归纳为渐进性、不确定性[5]。创新药药学研究的深度和广度是伴随药物的开发进程逐步推进的，不同阶段药学研究的目的不同。在早期开发阶段，安全性和有效性的信息不足，还不可能以保证产品的安全性和有效性为目的建立相应的质量控制要求，随着研究的推进，不断积累相关知识和信息，逐渐建立起安全性、有效性与产品特性及质量之间的关系，并结合拟定工业化生产的需要，逐步建立起完善的商业化质量控制体系。在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，进入Ⅲ期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。 2分阶段的技术考虑 基于创新药药学研究的渐进性、不确定性的特点，无论是申请人药学研究开发策略的制定，还是监管机构对于研发过程中药学技术要求的把握都应与药物所处的研发阶段相适应。监管机构对于药学研究信息的要求主要是基于以下几个方面的综合考虑：临床研究阶段，受试者的数量和研究周期，药物结构和作用机制的新颖性，剂型和给药途径，已暴露的和潜在的风险等。 多年来，国内的研发和审评均是以仿制药为主，对创新药研发规律的认识比较有限，申请人普遍存在未按照研发阶段开展相应研究的问题，例如在早期研发阶段做了很多没有必要的过多、过细的药学研究工作，形式上几乎相当于申报生产的相关要求，或是忽视研究过程中关键信息的积累，没有关注影响药物体内行为的关键质量特性的跟踪研究；同时，技术审评中也存在未按照创新药不同研发阶段区分关注的重点，存在早期临床阶段对药学部分技术资料要求过多等问题。近几年来，药审中心遵循创新药的研发规律，正逐步调整创新药的药学审评策略，下面结合笔者的审评工作实践，参考FDA、欧盟发布的IND相关指导原则，对创新药研发过程中阶段性的药学技术要求进行探讨。 2.1Ⅰ期临床的药学研究信息 对于Ⅰ期临床申请，药理毒理专业是评价的核心。药学研发和审评的主要目的是保证受试者的安全，重点关注与安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等。 2.1.1原料药的制备工艺 提供合成工艺研究的简要总结，说明现有试制规模，合成路线图中建议明确各步骤的反应条件、所用试剂、溶剂、催化剂等，建议开始关注对关键起始原料的质量数据积累；因精制工艺的不同可能影响产品的杂质谱、晶型、粒度等，需注意说明粗品的纯化/精制方法。 2.1.2原料药的特性鉴定 此阶段提供支持化学结构的初步研究数据即可；说明可能影