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基于质量一致性的借鉴药处方工艺研究 中国的药物登记和许可证制度。在药品注册申请中,包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。其中,仿制药申请是指由申请人生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请,是药品申请的重要组成部分。在仿制药申报中,仿制注射剂常被认为处方工艺较为简单从而忽视其处方工艺研究工作,这一点在药品注册申报中有比较明显的体现。实际上,注射剂因其给药途径的特殊,对于药品质量有着更高的要求,而药品的质量是通过良好的处方工艺设计生产出来的,因此必须重视仿制注射剂的处方工艺研究工作。本文结合审评实践,针对在现阶段技术审评中对仿制药处方工艺方面的要求进行全面分析,以期为仿制药注射剂研发者提供处方工艺研发参考。 1 调研模仿药的立题依据 如前所述,仿制药的仿制对象是国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品。一般而言,似乎所有的已上市产品都可以被仿制,但是不得不指出的是,由于我国已上市药品的上市背景类型多样,并非所有已上市药物都适合成为仿制对象,必须在研发前对仿制对象相关情况进行调研,以确认仿制药的立题依据。通常需要对仿制对象的剂型、规格、已上市情况及质量标准收载情况(国内外药典、部颁标准、注册标准等)进行信息采集,并关注仿制对象主药的疗效与安全性是否符合目前的治疗与评价原则;剂型是否符合目前注射剂的剂型选择原则;规格是否符合目前规格的相关管理与技术原则;所执行的质量标准是否符合目前的技术要求和相关标准。例如,有的地标升国标上市产品在原上市时未进行任何规范的临床试验以证实产品的安全有效性,则后续同品种不适宜按仿制药类型进行研发,而需参照新药要求进行相应研究,显然其处方工艺方面的审评要求也会有所不同。又如,如通过对原料理化性质研究确认其可耐受终端灭菌,则粉针剂型就不能作为一个合理的剂型来仿制。当然,如果确认了仿制药立题依据成立,则可在上述基础上开展仿制药处方工艺研究以及其他后续研究。 2 为原料制备工艺的研究 2.1 关于处方研究 2.1.1 根据所了解的具体的药物有 为有的放矢,仿制者应在处方研究前掌握已上市同产品的处方信息,包括辅料的种类和用量(收载于各国药典、PDR、专利索引、药品说明书及标签、国家药品标准以及其他文献资料),以及包材的情况,并且还需要根据所了解的内容确认相关的处方前研究是否符合《化学药物制剂研究的技术指导原则》,如对主药理化性质(例如:外观色泽、pH值、pKa、水分、溶解度、吸湿性、粒度分布、多晶型等)、稳定性(固态/液态对光湿热的稳定性,已知的潜在降解途径)、生物学特性(生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗窗等)的研究与分析;或者对已上市产品进行拆方研究,掌握已上市产品处方中使用的辅料种类和用量。此外还能够对可用的包材范围及质量情况有初步了解。 2.1.2 处方研究和改进 根据处方前研究结果,研究者就可以开始进行处方设计并开展相应筛选工作。 2.1.2. 筛选指标的分析方法 通常应设计以被仿品为参比的详细处方筛选方案以及筛选指标(澄清度、颜色、pH值、有关物质、含量、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等)。特别需要注意的是,应明确各筛选指标的相应分析方法有依据并具备专属性。在方案确定后,辅料的选择需明确对于制剂功效所产生的影响以及影响程度,即功能-浓度关系,其用量依据应不超过注射途径下规定的辅料最大用量,否则需提供化合物结构毒性数据库参考或者有必要开展药理毒理试验以验证在所选用量下的安全性。 2.1.2. 处方筛选自我评估 对于注射剂,仅仅进行初始时间的多个处方间的质量比较是不完善的,应对多个处方平行进行稳定性研究,说明考察时间、考察指标的选择依据,并同时筛选单个处方在不同包材、不同贮藏条件下产品的稳定性研究情况。综合以上内容并结合上述内容对于处方筛选做出自我评估。在审评实践中,常可看到多个处方样品在0月的稳定性基本相当,但随着稳定性放置时间的增加,不同处方保持主药稳定性能力的差异逐渐显现,优劣情况一目了然。 2.1.2. 生产时采用“出现出现”的处方 现行版《药品注册管理办法》第七十七条规定仿制药应“组织进行生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验”,这说明仿制药在申报时应实时进行生产线生产,实验室规模不能满足要求,因此处方应至少达到中试以上规模,所确定的处方才可能作为最终用于工业化生产的处方。同时,随着生产的深入,对产品的认知越来越完善,也有可能对已有处方进行优化,调整或去除一些辅料,进一步提升产品质量乃至安全有效性。 2.1.2. 对带用前配制的稀释剂的处方研究 首先,注射剂的微生物特性必须重点关注。例如处方中加入抑菌剂,则其抑菌效力的研究需通过每个处方的微生物挑战试验得出,具体方法可参见美国药典关于抑菌剂“抑菌