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神经内分泌免疫网络与中枢神经系统的关系 1. 免疫组织的调节作用 神经系统、分泌系统和免疫系统在维持身体环境稳定方面发挥着重要作用。它们之间的关系形成了神经内外免疫网络。 有资料表明, 免疫系统识别非我和修饰化了的自我抗原后, 激活的免疫细胞将免疫信息传送到中枢神经系统 (CNS) 。已发现免疫细胞可释放一些信使分子介导与CNS的通讯, 这些分子包括:淋巴因子、单核因子、特定的补体片段、免疫球蛋白、组织胺、5-羟色胺 (5-HT) 、炎症介质、胸腺激素和一些免疫细胞来源的经典激素。抗原刺激类型不同, 可出现不同的淋巴细胞亚型、辅助细胞和可溶性产物的多种组合, 这种组合可能编码特定的免疫反应信息并传送至脑。此外, 支配免疫器官或组织的神经纤维还可将免疫反应发生部位的信息传送至脑。免疫系统可被看成是一个特殊的感觉器官, 它可感受机体其他感受器所不能感知的病毒、细菌等免疫刺激信号。 从免疫系统接受信号后, CNS发生一些生物电和神经活性物质分泌的变化。已知激素、神经递质、神经肽均可影响免疫系统。这些物质通过结合于免疫细胞亚群上的特定受体起作用, 影响免疫系统的自身调节机制, 如淋巴因子、单核因子的产生, 抑制-辅助细胞的关系, 独特型抗体的反馈调节等。CNS调节免疫系统功能的另一途径是自主神经系统。免疫器官如胸腺、脾脏、淋巴结和小肠集合淋巴结等都有丰富的自主神经支配, 交感神经通过末梢释放的儿茶酚胺影响免疫器官和免疫细胞的活动;最近又有证据表明副交感神经在胸腺淋巴细胞的生成、凋亡以及向外周淋巴器官的迁移中也起重要作用。 近年, 对神经内分泌免疫网络的研究还涉及到自身免疫性疾病、变态反应、感染性疾病、应激、情感异常等领域, 神经系统对免疫系统的调节作用受到更多基础和临床学者的广泛关注。但目前对参与免疫调节的神经环路即CNS参与免疫调节的核团了解的仍不全面。 2. 立体定向手术对特定脑区电损伤的影响 早期研究CNS参与调节免疫反应的中枢部位的主要方法是用脑立体定向手术对特定脑区进行电损毁。尽管损毁实验有其局限性, 它主要反映在缺少被毁损脑环路后对免疫功能的影响, 这种方法可为研究参与调节外周免疫反应的脑结构提供原始的资料。 2.1 前脑损伤与免疫调节的关系 损毁实验研究最多的脑区是下丘脑, 主要包括下丘脑前区和视前区。前下丘脑损毁可导致有核脾细胞和胸腺细胞的减少, 对有丝分裂原刀豆蛋白A (ConA) 的T细胞增殖反应下降和自然杀伤 (NK) 细胞活性的下降。对过敏症的一种急性高敏反应的研究发现, 前下丘脑损毁对致死性过敏症有明显的保护作用。也有人提出前下丘脑影响抗体的生成。但Ado和Goldstein的研究却没有发现下丘脑损毁后抗体水平的变化。损毁前下丘脑还可抑制迟发性皮肤高敏反应 (DTH)。上述这些变化大都是暂时性的, 有些作用还可被垂体切除所逆转, 提示这些作用由神经内分泌机制介导。这些研究比较一致地认为, 前下丘脑直接或间接参与了对体液和细胞免疫功能的促进作用。 损毁下丘脑中部和后部得到的结果较为复杂。Katayama等报道, 损毁下丘脑中部可导致T、B淋巴细胞数量减少。Dann等发现, 损毁下丘脑中部可增强移植排斥反应, 而Roszman等却未观察到有任何变化。Katayama等发现后部下丘脑损毁导致T辅助细胞/T抑制细胞比例的下降, 这样的损毁还能增强肿瘤的生长。有的研究者发现, 双侧局部损毁也可阻止致死性过敏症的发生。Stein等却认为, 无论是损毁下丘脑中部还是后部, 都不会影响致死性过敏反应的发生。Filipp和Szentiványi发现灰结节区损伤的豚鼠循环中和组织固定的抗体水平降低。Korneva和Khai研究了下丘脑和其他脑区损毁对兔抗体生成的影响, 他们发现后腹侧下丘脑损毁, 可完全抑制针对马血清的补体固定的抗体的产生, 并导致抗原在血中保留时间延长。他们还进一步提出了支持其初步发现的证据, 即刺激后下丘脑可导致抗体滴度升高。此外, 幼年大鼠后下丘脑损毁可导致成年后体液免疫继发性降低。 下丘脑损毁的结果很难解释且常相互矛盾, 其原因有三。首先, 因为下丘脑核团很小, 很难非常精确地损毁。其次, 下丘脑的核团中常常包含了许多化学构筑不同的神经元, 这些功能性的神经元群可能是完整的, 也可能是分散的。第三, 下丘脑内含有丰富的过路纤维, 且相互交织, 损毁时这些过路纤维易遭破坏。因此, 尽管有证据表明前下丘脑是影响许多免疫功能的主要部位, 但进一步确定发挥作用的神经投射和化学性特异的神经元群还需借助其他研究手段。 2.2 氧化细胞的免疫反应 损毁边缘前脑结构也影响免疫功能。损毁背侧海马或杏仁复合体可导致脾细胞和胸腺细胞数量一过性增加及对有丝分裂原ConA的T细胞增殖反应一过性增强。这种作用可因垂体切除而逆转,