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从转化医学角度解读糖尿病治疗新方法和新技术 30多年来，随着经济发展和生活方式的变化，中国人的疾病谱发生了显著变化。糖尿病引起的几种慢性疾病迅速流行，中国的医疗和社会保障体系面临着前所未有的巨大压力。慢性疾病通常是多种病因所致的复杂疾病, 解决慢性疾病的问题需要基础学科与临床学科之间开展多学科联合研究。 1996年, 《柳叶刀》杂志上首次出现“ 转化医学 (translational medicine) ”一词, 转化医学包括“从实验台到病床旁 (bench to bedside) ”和“从病床旁到实验台 (bedside to bench) ”两个方面。转化医学是连接基础研究和临床应用的桥梁, 是促进跨学科整合的必经之路。糖尿病治疗是近年来转化医学领域的研究热点之一。本期的5篇文章将从转化医学的角度解读若干糖尿病治疗新方法和新技术的研究进展, 并着重讨论这些治疗手段从临床需求出发到基础研究中寻找解决方案再返回到临床实践的转化过程。本文对相关内容进行简要的评述。 1 glp-1降糖药物 基于GLP-1药物的研发是一个充满传奇的漫长过程。1928年, La Barre利用巧妙的交互循环实验原理将一只狗摄食后的血液引流至另一只禁食的狗体内, 结果使后者的血糖下降, 提示肠道提取物具有促进胰腺内分泌并降低血糖的作用, 1930年, 该作者首次采用“肠促胰素 (incretin) ”来描述这种作用, 并且预言肠促胰素将能够被用于治疗糖尿病。然而, 由于胰岛素的发现并迅速实现了从基础研究到临床应用的转化, 使得肠促胰素相关研究无法成为那一年代的焦点。此外, 那一年代也没有办法对胰岛素分泌变化进行分析。直至1964年, Elrick等的研究显示, 口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应显著大于静脉注射葡萄糖, 从而证实肠促胰素的存在。因此, 从肠促胰素概念的提出到第一个基于肠促胰素药物艾塞那肽2005年在美国上市, 中间经历了70多年漫长曲折的历程。 GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 (GIP) 是2种主要的肠促胰素, 分别由肠道L细胞和K细胞所分泌。GLP-1葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素、抑制细胞分泌胰高糖素、 延缓胃排空、抑制食欲等, 从而具有降糖活性。然而, 内源性GLP-1释放后可被二肽基肽酶-4 (DPP- 4) 快速降解, 其在体内的半衰期仅为1 ~ 2分钟。 GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可解决GLP-1被DPP-4快速降解的问题, 前者包括艾塞那肽、 利拉鲁肽等, 而后者则有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。这两大类新型降糖药通常被称为基于GLP-1药物, 由于降糖效果明确, 并且具有不增加低血糖风险、不增加甚至减轻体重等方面的优势, 故在2型糖尿病 (T2DM) 药物治疗中的地位越来越高。 近期, 基于GLP-1药物的胰腺安全性受到广泛的关注。两项队列研究显示, 西格列汀或艾塞那肽治疗的患者中发生急性胰腺炎和胰腺癌的风险增加。2013年, 一项人类供体胰腺标本的组织病理学研究对8例接受过基于GLP-1药物 (其中西格列汀7例, 艾塞纳肽1例) 治疗的T2DM患者的胰腺组织进行分析发现, 基于GLP-1药物治疗的患者中, 胰腺重量增加、胰腺外分泌细胞增殖加速、胰腺上皮内成瘤 (Pan IN) 病变增多。此外, 在7例西格列汀治疗的患者中, 有3例存在表达胰高糖素的微腺瘤, 1例存在表达胰高糖素的神经内分泌肿瘤。提示基于GLP-1药物可能增加胰腺肿瘤的发生风险。然而, 上述研究在研究设计方面存在局限性, 无法排除各种重要混杂因素的影响, 研究结果出现偏倚的机会较大。 由于糖尿病本身就是急性胰腺炎和胰腺癌的重要危险因素, 故要明确基于GLP-1药物与急性胰腺炎或胰腺癌之间是否存在因果关系, 既需要进一步在随机对照临床试验 (RCT) 中加以验证, 又需要回到动物实验进行毒理学及相关机制方面的基础研究。近期发表的多项动物实验报告显示, GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂不增加胰腺炎或胰腺癌的发生率。来自药品注册临床试验数据的Meta分析同样也提示, 基于GLP-1药物与急性胰腺炎和胰腺癌风险不存在相关性。2013年, 评估DPP-4抑制剂心血管安全性的两项大型RCT研究SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究显示, 沙格列汀和阿格列汀均不增加胰腺炎或胰腺癌的风险。 基础研究和观察性临床研究显示, GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在T2DM患者中不但可改善血糖控制, 而且可减轻高血压、血脂异常、肥胖等心血管代谢异常。此外, 这两类药物还可改善血管内皮功能障碍, 从而延缓动脉粥样硬化的发生和进展。然而, 在他汀类药物、抑制血管紧张素活性的降压药物普遍使用的背景下, 代谢指标