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慢性脑缺血病理机制及损伤后修复研究进展 慢性脑缺血是指脑瘫（低于40.60g.min）的血流量，这是一种常见的临床疾病。慢性脑缺血初期表现为头晕头重, 且无血管性或其他脑器质性病变的明确提示, 故临床诊断与治疗均具有一定的难度。但长期处于慢性脑缺血状态可使脑组织产生慢性缺血, 呈现大脑皮质萎缩、神经元变性、脑白质疏松、胶质细胞增生等一系列病理改变, 导致认知功能下降, 进而发展为痴呆或其他脑血管病。慢性脑缺血被认为是Alzheimer病、血管性痴呆 ( vascular dementia, VD) 、 Binawanger病、缺血性卒中等多种疾病发生发展过程的一个重要环节。对其诊断及治疗的研究刻不容缓, 本文就慢性脑缺血动物实验中的模型、评价及常见问题予以综述, 为慢性脑缺血的进一步研究提供参考资料。 1 家兔等模型 慢性脑缺血的常见动物模型有大鼠、小鼠和兔等模型。其中鼠类较其它哺乳动物更易获得, 且容易饲养, 繁殖快, 抗感染能力强, 因而深受现代研究者的青睐。 1.1 双侧颈总动脉结晶 大鼠脑血管除缺失大脑前交通动脉外, 其余结构与人类基本相同, 均由前循环颈内动脉系统及后循环椎基底动脉系统构成, 前后循环通过Willis环相互沟通, 保证脑部供血。且大鼠价格低廉、来源充足、实验条件较好控制, 是目前制作慢性脑缺血模型的常用动物。但因其头颅体积较小, 血管造影等操作具有一定难度, 且鼠的脑缺血代偿能力不同于人类, 故不能完全等同于人类慢性脑缺血状态。 大鼠慢性脑缺血模型可分为血管闭塞、动静脉瘘及控制血管直径等方法。血管闭塞方法提出较早, 方法多样, 操作简单, 应用广泛。动静脉瘘及控制血管直径方法应用较少, 操作相对复杂。 1. 1. 1血管闭塞法: 血管闭塞分为2 ~ 4条脑血管闭塞的不同方法, 因前循环提供脑部2/3的供血, 后循环供血相对较少, 故我们常选择结扎前循环血管, 如颈总动脉或颈内动脉, 后通过后循环代偿及侧枝循环建立, 造成慢性全脑缺血; 或前循环与后循环结扎配合, 但损伤程度较大, 操作具有一定难度; 因后循环供血区域较小, 单纯结扎后循环易于代偿, 故多不采用。 1. 1. 1. 1两血管闭塞法 ( 2-vessel occlusion, 2-VO) : 目前认为就慢性脑缺血模型中, 两血管结扎法所致脑损伤动物间可比性较强, 稳定性最佳, 适合长期慢性病程及轻度脑缺血的研究, 亦被认为是造成慢性低灌注及白质损伤最常用的模型［1］。 1992年Torre JC［2］首次采用永久性结扎Wistar大鼠双侧颈总动脉法 ( permanent occlusion of bilateral common carotid arteries, BCCA) 制作出慢性脑缺血的动物模型, 即将大鼠麻醉后同时结扎双侧颈总动脉, 是目前公认比较好的慢性脑缺血模型。 由于海马对于缺血非常敏感, 损伤后常引起学习记忆功能下降, 故该模型亦为VD最常用的模型［3］。 该法优点是操作简便, 重复性好, 缺血程度基本相同, 有较好可比性, 大鼠学习记忆能力降低显著, 而无神经功能缺损症状, 有利于慢性病程的研究观察［4］, 是慢性脑缺血研究中常用模型［5 －6］, 在小鼠慢性脑缺血模型中也可见该方法研究［7］。脑血流监测显示双侧颈总动脉堵塞2. 5 h后, 皮质和海马的血流量减少25% ~50%; 术后7 d, 血流量仍显著减少, 为正常水平的60% ~ 75%, 并且维持这个水平至少几个月。但该模型具有一定的缺陷, 颈总动脉供血区域广泛, 同时结扎双侧颈总动脉, 对动物急性损伤较大, 易导致动物死亡, 且颈总动脉供应眼动脉血流, 对视功能具有明显损害, 对行为学结果的影响不容忽视。 2002年Sarti等［8］认为BCCA可能过急过快的减少了血流, 引起的急性损伤较严重, 对该法进行改良, 先行单侧颈总动脉结扎, 1周后再行对侧颈总动脉结扎, 先后两次麻醉及创伤, 较传统方法感染机会增大, 应注意抗感染药物的应用, 但该法可以降低大鼠术后的病死率, 渐渐在研究中被应用［9］。 因颈总动脉闭塞后对视功能的影响, 双侧颈内动脉闭塞的方法应运而生, 在1997年由Ohta等［10］提出, 于颈内动脉的翼腭动脉分支之上节扎颈内动脉, 消除了对视觉的损害, 对于需要保留完善视觉系统功能的模型, 此方法具有较大优势。但针对此模型的应用及研究较少, 无论是在脑缺血程度还是病变范围均与BCCA模型不尽相同, 对本模型的评价还需要进一步的研究。 Horeck［11］于2009年提出了采用闭塞两条血管造成三条脑内血管供血阻断的头臂干联合左侧颈总动脉闭塞法, 即采用微侵袭胸腔外先闭塞头臂干, 同时结扎左侧颈总动脉。闭塞头臂干, 可导致右侧颈总动脉及右