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酮康唑-羟丙基--环糊精包合物滴眼剂的制备 酮康唑（kcz）是一种广泛的抗真菌药物，具有一定的抗真菌活性，并对皮肤真菌、酵母菌和其他致病性菌产生活性。由于本品在水中不溶解及其化学性质不稳定和全身的毒副作用, 限制了本品的治疗和应用。羟丙基-β-环糊精 (HP-β-CD) 是无毒的β-环糊精衍生物, 它可以包裹许多种水不溶性药物形成水溶性包合物。本实验即把酮康唑制备成HP-β-CD包合物滴眼剂, 用于眼科抗霉菌治疗, 收到了满意的效果, 现报道如下。 1 仪器和试剂盒 1.1 仪器 GENERAL TU-1221紫外可见分光光度计 (北京通用机械厂) ;LGT0.5冷冻干燥机 (北京四环科学仪器厂) 。 1.2 测试剂 酮康唑 (南京第二制药厂) ;羟丙基-β-环糊精 (西安德立生物化工有限公司) ;其他试剂均为分析纯。 2 处方和准备 2.1 硫酸钠、羟丙基甲基纤维素合成甲基纤维素 酮康唑1g, 羟丙基-β-环糊精适量, 氯化钠3.6g, 偏重亚硫酸钠0.2g, 羟丙基甲基纤维素0.1g, 羟苯乙酯0.3g, 稀盐酸适量。0.1mol/L的氢氧化钠溶液适量, 注射用水加至1000ml。 2.2 滴眼液的制备 2.2.1 稀盐酸溶液法 酮康唑与HP-β-CD按分子比1∶5投料, 在50℃磁力搅拌加热下加稀盐酸适量至酮康唑刚好溶解, 包合约1h, 冷却, 冷冻干燥即得。 2.2.2 包合物及其他药物的制备 按无菌操作法, 取羟丙基甲基纤维素溶解于约800ml注射用水中, 加入相当于1g酮康唑的上述已制备好的包合物及其他药物, 加热溶解, 调pH值为6.0～7.0, 添加注射用水至全量, 摇匀, 过滤, 100℃流通蒸气灭菌30min, 无菌条件下灌装于8ml滴眼瓶中即得。 3 成品质量 为无色或几乎无色的澄明液体, 无臭, 味苦咸, pH值在6.0～7.0之间, 其他符合中国药典2000年版滴眼剂项下规定。 4 亚硝基铁氰化钠标准品溶液 取本品适量, 加碘化铋钾试液数滴, 即生成橙红色沉淀。取本品1ml加50g/L亚硝基铁氰化钠溶液0.2ml, 加0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml, 放置10min, 加碳酸氢钠试液2ml, 显紫色。 5 重量测定 5.1 吸收无药对照液 取酮康唑及其包合物各适量, 用无水乙醇配制成含酮康唑约0.1mg/ml的溶液, 另取处方中除酮康唑以外的其他药物同法配制无药对照液。取无药对照液适量用无水乙醇稀释, 在紫外区扫描, 酮康唑醇溶液及其包合物的醇溶液均在295nm波长处有最大吸收, 且二者吸收曲线无明显差异, 而无药对照液无吸收, 见图1。 1-酮康唑 2-酮康唑包合物 3-无药对照液 5.2 吸收度的测定 配制一系列不同浓度的酮康唑醇溶液, 以乙醇为空白测定在295nm波长处的吸收度, 得酮康唑在60～210μg/ml范围内的线性回归方程:C=283.6A+1 (r=0.9999) 。 5.3 浓度和回收率试验 精密吸取无药对照液2ml, 于25ml量瓶中, 分别精密加入约1.5mg/ml的酮康唑醇溶液1.0, 1.5, 2.0ml, 用乙醇稀释至刻度, 以无药对照液2ml的醇溶液为空白, 在295nm波长处测吸收度, 代入标准曲线方程计算浓度和回收率, 见表1。 5.4 酮康唑含量测定 精密取滴眼液和无药对照液2ml, 分别置25ml量瓶中, 以乙醇稀释至刻度, 以无药对照液的醇溶液为空白, 在295nm波长处测吸收度, 代入回归方程, 计算酮康唑的含量。测定样品三批, 结果含量分别为 (标示量%) 98.35, 97.96, 99.01;RSD(%) 分别为0.42, 0.59, 0.57。 6 长期局部反应试验 取健康双眼正常的成年家兔5只, 体重2.5～3.5kg, 将本品50μl滴入左眼, 右眼滴入50μl生理盐水作对照, 使眼被动闭合10s, 观察记录0.5, 1, 2, 4, 12, 48h的局部反应情况, 结果两只眼睛未见异常。12名志愿者, 每天滴3次, 每次1滴, 连续3d, 结果均认为无不适感。 7 药、ph值 上述3批样品留样观察, 常温放置一年可测得主药含量仍在95.00～105.00之间 (标示量) , pH值仍在6.0～7.0之间, 其他均符合质量要求, 表明质量在一年内稳定。 8 将酮康唑作hp--cd包合物后,在ph的稳定性下再生药物的表征 酮康唑不溶于水, 其结构中具有酰胺基和醚基, 易受光、空气、酸、碱和氧化剂的影响而氧化变色, 故本实验在酸性条件下将酮康唑溶解做成HP-β-CD包合物后, 再调pH至眼用要求, 这样, 既增加了酮康唑的溶解度, 又提高了制剂的稳定性, 同时还增加了角膜的渗透性和眼部药物的吸收。 利用UV法测定酮康唑的含量, 辅料在酮康唑最大