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酮康唑合成工艺改进 托康唑酮（ketoconamole，3）是一种广泛的抗真菌药物。可抑制真菌麦甾醇生物合成并改变细胞膜其它脂类化合物的组成。对由皮肤真菌和酵母菌引起的体癣、股癣、手足癣、花斑癣及皮肤粘膜念珠菌病有较好的治疗作用。 酮康唑缩合是酮康唑合成的最后一道工序, 需在严格无水条件下进行。原合成工艺中以二甲基亚砜作溶媒, 酮康唑在二甲基亚砜水溶液中部分溶解, 且二甲基亚砜回收困难, 单耗高。此外, 侧链2与乙醇钠反应生成侧链钠盐, 反应中需蒸除乙醇, 操作繁琐, 侧链钠盐收率低, 极大地影响了酮康唑的总收率及生产成本。据有关文献并结合生产实践对原工艺进行以下改进: (1) 以KOH代替乙醇钠, 可使反应速度加快, 钾盐收率提高, 缩合收率也相应提高; (2) 由于酮康唑缩合是无水反应, 在反应过程中, 以甲苯带水, 以使反应生成的水去除, 从而防止侧链钾盐分解, 反应完全; (3) 以二甲基甲酰胺 (DMF) 代替二甲基亚砜, DMF可以套用, 成本降低。通过以上工艺改进, 使缩合收率由原来的62%提高至75%。合成路线如下: koh-甲基法 熔点用毛细管法测定, 温度计未经校正。 活性酯1, 自制, mp 120～123℃, 含量95%以上;侧链2, 自制, mp 179～183℃, 含量98%以上;工业KOH, 经粉碎 (40目) ;N, N-二甲基甲酰胺, 工业进口 (含量99%, 水分≤0.1%) 。 在1000 ml三口瓶中, 加DMF 500 ml于搅拌下加入粉碎的KOH 12.5 g, 稍待溶解, 加侧链23.3 g (1.05 mol) , 于25～30℃搅拌15 min后, 外温升至60℃, 加入甲苯20 ml, 减压蒸除反应中生成的水 (回收混合溶媒约50 ml) 。再加入活性酯48.3 g (1 mol) 在70～75℃搅拌反应8 h, 反应毕, 减压回收约80%的DMF后, 稍冷, 加入二氯乙烷300 ml和水300 ml, 静置, 分出有机层, 水层用二氯乙烷100 ml、50 ml提取, 合并有机层。水洗至pH 7。减压回收二氯乙烷, 加入4-甲基戍酮50 ml, 加热, 搅拌溶解, 倾入烧杯中, 析出结晶, 放置过夜, 冷冻, 抽滤, 用4-甲基戍酮15 ml洗2次, 抽滤, 干燥。得粗品。用无水乙醇重结晶, 活性炭脱色, 得白色结晶性粉末40 g, 收率75.2%。mp 147.8～148.5℃。