儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展.docx

儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展（全文） 癫痫持续状态（statusepilepticus,SE）是一种以持久或频繁癫痫发作不止伴间歇期意识障碍为特征的中枢神经系统疾患，常引起严重后遗症或死亡。2015年国际抗癫痫联盟（ILAE）更新了SE定义［1］:一种因脑发作抑制机制障碍，或启动了新的致痫（时间点t1）机制的病理情况；也是一种可导致长期不良结果（时间点t2），包括神经元死亡、损伤及网络改变，取决于发作类型和持续时间的异常情况。这个概念包括两个操作性内容：一是发作时限和时间点（t1），超过这一点后发作应该被认为是持续发作活动；第二指引起长期脑损伤危险的发作持续活动时间点（t2）。惊厥性（强直-阵挛）SE的两个时间点（t1=5min和t2=30min）都以动物实验和临床研究为基础，这些时间点应该是目前最理想和实用的评估或判断值。随着对SE病理生理学、治疗时机、疗效与预后研究的逐渐深入，新定义特别强调SE的症状学、病因、脑电图资料及年龄特征。 流行病学 儿童、￡发病率［2］:每年10/万?38/10万，其中＜1岁、1?4岁、5~9岁、10~15岁分别为：每年51/10万、29/10万、9/10万、2/10万，说明未成熟大脑是发生SE的重要易感因素。多数SE为首次发病，＜1岁者以发热为主，其次为感染、创伤、脑血管病、脑肿瘤、急性脑缺氧、电解质或代谢紊乱、热性惊厥、癫痫患者自动停药等［3］。SE主要分为三类：(1)惊厥性SE(CSE);(2)非惊厥性SE(NCSE);(3)界线性综合征(BS)，包括癫痫脑病和伴持续放电脑电图的昏迷患者等。 二、病理生理学及临床分期 1.SE初期: 指癫痫发作持续或反复发作＞5min并＜30min伴昏迷不醒，属SE代偿期。倾向发展成SE极期，耐药性与时剧增，应立即止惊治疗，从而避免产生耐药性。＞5岁儿童脑发育基本成熟，90%癫痫发作＜1min,几乎不超过2min,故发作＞5min应视为SE初期。但婴幼儿热性惊厥等痫性发作可＞5min，甚至10min,也不会引起严重后遗症。随着痫性活动不断增强，脑糖代谢与氧耗显著增多，但仍能满足生理需求，脑组织尚未受到缺氧和代谢产物的不可逆损害。异常表现为脑血流和代谢显著增强、血糖和乳酸升高、心动过速、流涎呕吐、体温升高和尿失禁等。 2.SE极期： 指临床持续或反复发作，或脑发作性放电＞30min且无意识恢复。该期间称为SE失代偿初期，指大脑正常代谢需要得不到满足，引起缺氧、低血糖、电解质酸碱失衡、脑水肿、昏迷加深、自主神经功能障碍、血压波动、高热多汗、心肺功能减退、大脑发生不可逆损害。该期相当于实验性SE的药物敏感期，因而是控制和终止癫痫发作的最佳时期。SE＞30min可降低苯二氮类(BZP)药物的疗效20倍，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂则仍然有效，说明本期治疗难度加大，耐药性增高;SE加重和BZP耐药性增强可能因Y-氨基丁酸(GABA)A受体内吞而致抑制功能障碍[4]。SE还可增强a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(AMPA)受体调节突触传递，因此，抑制谷氨酸释放也是SE极期的重要对策。 .难治性SE(RSE): 持续或反复临床及临床下脑电图痫性发作＞60min，经2~3种一、二线合理剂量药物的治疗无效，可能因复杂病因和严重病情所致。持续惊厥所致严重脑水肿等占所有SE的23%?43%,以SE复燃、局灶性SE、NCSE为主。RSE占SE的23%?43%,病死率高达20%[5,6],多数发生在重症监护病房(ICU)之外，提示前期治疗不当导致7SE失代偿，意识障碍加深和发作不止是重要预兆。大脑自稳调控功能逐渐丧失、血压波动、脑缺氧缺血、能量耗竭、严重酸中毒、血压下降，产生进行性脑水肿和颅内高压，心肺功能衰竭等，最终导致全身性缺氧缺血，出现低钠和高钾或低钾血症、横纹肌溶解或肌红蛋白尿、肝肾功能衰竭而死亡。随着SE不断进展，GABA突触可转变为NMDA受体，并不断募集到突触前膜，形成兴奋性补充受体，由此不断强化耐药性SE[7],因肺炎、低血压、发热、感染、贫血、脑组织坏死而产生继发性癫痫及其他并发症。 .超级RSE: 指经麻醉药物治疗24h以上，RSE仍然未能控制，多见于急性重症脑炎、脑损伤及原因不明的首发癫痫［8］。超级RSE不仅会进一步加重脑损伤，还可造成全身各重要器官的并发症，引起脑及全身器官功能衰竭或死亡。 .细微性CSE: 指CSE终末期患儿昏迷状态伴或不伴大脑发作性放电和细微惊厥性发作（局灶、多灶或双侧性），脑电图多呈周期性单侧痫性放电（PLEDs）,又称为非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）［9］。CSE延误治疗后，易转变成为细微性CSE或NCSE。 三、发病机制 1.非自限性发作形成： 痫性发作通常激活GABA的抑制调